15章-缓控释制剂1(第八版)

CPU药学院药剂教研室刘允2005.09—2011.06武汉大学高分子化学与物理研究方向：小分子多肽的固相合成自组装及其在生物医用领域的应用小分子多肽自组装药剂学教研室刘允2011.12—2017.03格罗宁根大学UniversityofGroningen研究方向：肿瘤的光动力治疗适配化学与自修复生物材料舌骨软骨肉瘤的光动力治疗5第一代普通制剂第二代缓释制剂（长效制剂）第三代控释制剂第四代靶向制剂第五代应答式给药系统药物制剂的发展实例讲解星型给药装置：按周给药、HIV实例讲解实例讲解实例讲解结核病：按月给药、克级实例讲解硝苯地平：Nifedipine,NIF实例讲解普通片剂的药物释放MTCMEC血药浓度时间(hr)24681012实例讲解NIF片剂的时-量曲线MTCMEC血药浓度时间(hr)24681012实例讲解实例讲解可稳定控制血压24h15本章内容概述口服缓控释制剂口服择时和定位制剂注射用缓控释制剂123416一、基本定义1.缓释制剂（sustained-releasepreparation）指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。一般为一级释药过程第一节概述172.控释制剂（controlled-releasepreparations）指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂183.迟释制剂（delayed-releasepreparations）指给药后不立即释放药物的制剂。包括：肠溶制剂；结肠定位制剂；脉冲制剂19OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~Delayedrelease~20使用方便：减少服药频率，提高服药顺应性；释药徐缓：血浓平稳，避免峰谷现象；毒副作用小；疗效好；可定位、定时释药。优点：21剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）缺陷：22三、国内外发展1.蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外：50年代→60年代→70年代→80年代3.我国：80年代→90年代国内部分上市品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等23生活中常用的缓控释制剂24第二节口服缓控释制剂缓控释原理缓控释制剂的设计处方及制备工艺质量评价123425S控制粒子大小（胰岛素）Cs制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）（一）控制溶出释药原理Noyes-whitney溶出速率方程：CtCs一、缓控释原理dC/dt=KDS(Cs-C);dC/dt=KDSCs26透膜扩散——膜材料控制型（水不溶性包衣膜）膜孔扩散——多孔膜控制型（含水性孔道包衣膜）骨架材料扩散——孔道控制（二）控制扩散释药原理271.结构Fick’s第一定律Higuchi方程LCADKdtdMLCADdtdM2/1tkQH零级零级非零级溶出速度扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散28包衣微囊、微球等不溶性骨架制剂（片）增加粘度植入剂TDDS乳剂2.制剂手段水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂适合水不溶性药物适合注射液等液体制剂药物溶解度、骨架孔隙度和弯曲率不同材料、不同厚度囊膜的厚度、微孔的孔径和弯曲度29（三）控制溶蚀与扩散结合原理药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。制剂手段生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）单室渗透泵片30四、渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等激光打孔、加入致孔剂1.结构和原理单室含药渗透芯H2ODrug单室渗透泵片31单室渗透泵片2.特点水渗透进入膜内的流速:药物通过细孔的释放速率：pLKAdtdV片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压CsKdtdVCsdtdm'膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关32单室多层渗透泵片H2O药物溶液Drug不含药渗透芯双室特点药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用PPOP（推挽式）释药过程半透膜含药层可推动的隔膜助推层水水水双室渗透泵片药物溶液34五、离子交换作用（药树脂）树脂＋－药物－＋X－→树脂＋－X－＋药物－树脂－－药物＋＋Y＋→树脂－－Y＋＋药物＋X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性及释药环境中离子种类、温度和强度的综合影响适合解离型且剂量小的的药物制剂形式：片剂、胶囊35一、影响口服缓控释制剂设计的因素1.药物理化因素1）剂量（0.5～1.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）二、缓控释制剂的设计弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）363）分配系数→1（较佳）4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）5）粒度（难溶性药物）此外：多晶型、溶剂化药物等因素药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液中浓度低，与细胞膜亲和、滞留药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透过细胞膜→吸收差，生物利用度低372.生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）t1/21h或24h药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃肠道吸收药物较合适主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生物粘附型可解决39二、缓控释制剂的设计1.药物选择半衰期适宜t1/2=2-8h需长期用药不适宜：剂量很大药效强烈溶解吸收差剂量需精密调节抗生素类首过强者402.设计总体要求生物利用度应是普通制剂的80～120%峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂胃、小肠吸收12h缓释结肠吸收24h缓释3.剂量计算无速释部分（全部剂量缓释）有速释部分（迅速达到治疗血浓）414.缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、HPMCP、HPMCASEC、CA、EurdragitRL、RS、EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂42一、骨架型缓控释制剂1.骨架片1）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。亲水凝胶骨架片蜡质类骨架片不溶性骨架片三、处方及制备工艺1.亲水凝胶骨架片亲水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出速度，达到缓释或控释的作用。遇水形成凝胶后，药物可通过凝胶层扩散释放，也可随着凝胶层的逐步溶蚀而释放。凝胶全部溶完，药物全部释放，生物利用度高。主要材料为HPMCK4M、K15M、K100M影响药物从骨架中释放的因素：骨架材料的类型和用量、药物的性质及含量、辅料的用量及用量、片剂大小及工艺，聚合物的水化速度等。432.蜡质类骨架片由蜡质、脂肪酸及其酯等物质形成骨架，药物从骨架中的释放是由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控制释放。常用材料有巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。溶蚀材料不能被水迅速凝胶化释药，但可被胃肠消化液溶蚀分散成小颗粒，从而释放所含药物。一级释药。443.不溶性骨架片指不溶于水的材料与药物混合制成骨架型片剂，释药后，骨架随粪便排出。释药过程：胃肠液渗入骨架孔隙、药物溶解药物自骨架孔道向外扩散而释放。常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、乙基纤维素等。此类片子有时释放不完全，大量药物包含在骨架中。4546(1)颗粒状骨架型压制片片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）三种形式不同释药速度颗粒压片微囊压片缓控释小丸压片包衣47(2)胃内滞留片胃内滞留5~6h滞留手段胃内漂浮制剂：不崩解的亲水性凝胶骨架片胃壁黏附滞留磁导向定位技术膨胀滞留胃漂浮片基本组成：药物；亲水胶体；疏水、密度小的辅料。制剂密度胃液密度胃壁黏附片生物黏附片：生物黏附性辅料，如卡波姆、HPC、CMC-Na、壳聚糖黏附机制：机械嵌合；与黏蛋白发生黏附（静电引力、氢键、疏水键）；受体介导的生物黏附（化学键结合，第二代生物黏附作用）生物黏附还可应用于口腔、鼻腔……51(3)生物粘附片生物粘附材料（卡波姆，HPC，CMC-Na及壳聚糖等），能粘附于生物黏膜，缓慢释放药物并吸收(4)骨架型小丸亲水凝胶骨架小丸蜡质类骨架小丸不溶性骨架小丸旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压-滚圆制丸法离心-流化制丸法喷雾冻凝法喷雾干燥法液中制丸法52二、膜包衣缓释制剂一般工艺：普通片、颗粒、小丸→包衣（微孔、肠溶、半透膜等）影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小片53（1）微孔膜包衣片：不溶性聚合物（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀酸树脂）等为包衣材料，加入致孔剂（如PEG、PVP、十二烷基硫酸钠、糖、盐等水溶性物质)，一般也可加入增塑剂（如蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯）在片剂上包衣。（2）膜控释小片：药物与辅料用常规方法制粒，压成3mm小片，用缓释膜包衣后装入硬胶囊。（3）肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层（4）膜控释小丸：由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。54三、渗透泵单室、双室处方组成：片芯、包衣药物渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）片芯EOP释药原理片芯=药物+渗透活性物质半透性衣膜水水水药物溶液56一、体外释放度试验1.释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2.释放介质：四、质量评价模拟人体胃肠道→pH、酶（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)难溶性药物：漏槽条件0.5%SLS水溶液混合溶剂（慎重）释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的3倍溶出介质需脱气处理573.取样点和释放标准（12h或24h不同）数学模型拟合：零级方程一级方程Higuchi方程取样点（3点）12h缓释制剂2h4h8h24h缓释制剂2h6h12h释放度30%50%75%是否突释释药特性释药是否完全58二、体内生物利用度试验1.生物利用度(bioavailability):指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。2.生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下