第13章-皮肤递药制

第13章皮肤递药制剂药剂教研室于琼第一节概述经皮递药系统（transdermaldrugdeliverysystem，TDDS）：是指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环的一类制剂。1979年第一个经皮给药系统上市东莨菪碱(Alza发明，Ciba-Geigy上市)东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因透皮给药系统特点：1)直接作用于靶部位发挥药效2)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小3)延长有效作用时间，减少给药次数4)血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应5)使用方便，随时中断给药不足：不适合剂量大或对皮肤产生刺激性的药物；起效慢；吸收个体差异大。第二节药物经皮吸收HairfollicleStratumcorneumEpidermisDermisSubcutaneoustissueHairmatrixEndocrinesweatglandSebaceousgland(0.8mm–0.006mm)(3–5mm)药物经皮吸收途径二、影响药物经皮吸收的因素（一）生理因素1.种属2.性别3.部位4.皮肤状态5.皮肤温度6.代谢作用二、影响药物经皮吸收的因素（二）药物的理化性质1.分配系数与溶解度2.分子大小与形状3.PKa4.熔点5.分子结构二、影响药物经皮吸收的因素（三）剂型因素1.剂型因素2.基质-亲和力3.PH4.药物浓度和给药面积5.透皮吸收促进剂化学方法：透皮吸收促进剂，离子对物理方法：离子导入、电致孔、超声导入、微针、无针注射递药系统等药剂学方法：微米或纳米药物载体三、药物经皮吸收的促进方法软膏剂药物＋油脂性或水溶性基质→均匀的半固体外用制剂因药物在基质中的分散状态不同乳膏剂药物＋乳状液型基质→均匀的半固体外用制剂因基质不同糊剂大量的固体粉末＋适宜的基质→半固体外用制剂第三节软膏剂乳膏剂糊剂溶液型软膏剂混悬型软膏剂水包油型乳膏剂油包水型乳膏剂软膏剂具有热敏性（反映遇热熔化而流动）和触变性（反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动）。长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位。主要起局部治疗作用，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等；也可起全身治疗作用。第三节软膏剂乳膏剂糊剂特点：二软膏剂药物基质的类型油脂性基质水溶性基质附加剂软膏剂的组成二软膏剂软膏剂的基质要求：①性质稳定，与主药不发生配伍变化；②无刺激性和过敏性，无生理活性；③润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；④具有吸水性，能吸收伤口分泌物；⑤易洗除，不污染衣服；⑥不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能。•油脂类从动植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。动物油易酸败，已少用。植物油易氧化，需添加抗氧剂，常与熔点较高的蜡类融合以调节稠度。氢化植物油为饱和或近饱和的脂肪酸甘油酯，比植物有稳定。油脂性基质包括动植物油脂、烃类、类脂、合成油脂性基质等疏水性物质，可在皮肤表面形成一层封闭性油膜，促进皮肤水合作用，使皮肤柔润，防止干裂；主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂，但释药性差，不易清除。一般不单独用于制备软膏剂，常加入一些表面活性剂改善疏水性或制成乳剂型基质来应用。二软膏剂•烃类从石油中得到的各种烃的混合物，主要是饱和烃ⅰ凡士林ⅱ固体石蜡、液状石蜡和地蜡用于调节其他基质的稠度ⅲ微晶石蜡粘附性能好，能防止与液体油份分离油脂性基质①有黄、白两种，后者由前者漂白而得②适用于遇水不稳定的药物，但释药性、穿透性差，仅适用于皮肤表面病变③仅能吸收5%的水，故不适于大量渗出液的患处④可加入适量羊毛脂等吸水性较好的成分，增加吸水性二软膏剂•类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，具有一定的表面活性剂作用和吸水性，多与其它油脂性基质合用。ⅰ羊毛脂ⅱ蜂蜡与鲸蜡二者均为弱的W/O型乳化剂，可在乳剂基质中起增加稳定性的作用。油脂性基质①其主要成分为胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类②羊毛脂吸水性强，粘性太大，常于凡士林合用二软膏剂•合成油脂性基质二软膏剂羊毛脂衍生物：在羊毛脂的基础上继续改良性质（羊毛醇，乙酰化羊毛脂，聚氧乙烯羊毛脂，氢化羊毛脂）角鲨烷：具有良好的皮肤渗透性、润滑性和安全性脂肪酸(棕榈酸、硬脂酸）、脂肪醇（鲸蜡醇、硬脂醇）及硬脂酸酯（单硬脂酸甘油酯）二软膏剂硅酮：一系列聚二甲基硅氧烷的总称本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。在温度范围内(-40～150℃)粘度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。常用于乳膏中作润滑剂。水溶性基质二软膏剂由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。释药快，易清除，可吸收分泌液，适用于湿润或糜烂的创面。易失水，易霉败。•聚乙二醇类随分子量增大，其物理状态由液体逐渐过渡到固体，常将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合以得到稠度适宜的基质•FAPG：无水无油的基质，铺展、黏附性好，不易水解、酸败，易清除。（15-45%硬脂醇+45-85%丙二醇+0-15%聚乙二醇）•纤维素衍生物类属于半合成品，常用的有甲基纤维素和羧甲基纤维素钠700以下为液体；1000，1500，1540为半固体；2000~6000为固体软膏剂的附加剂(一)抗氧剂主要用来保护软膏剂的化学稳定性。(1)抗氧剂：能与自由基反应，抑制氧化反应。如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等。(2)由还原剂组成：其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。(3)抗氧剂的辅助剂：它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用。如枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。软膏剂的附加剂(二)防腐剂1、抑菌剂的要求：①和处方中组成药物没有配伍禁忌；②有热稳定性；③在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。(1)醇类：使用浓度7%。如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。软膏剂的附加剂(二)防腐剂(2)酸类：使用浓度0.1～0.2%。如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。(3)芳香酸类：使用浓度0.001～0.002%。如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。(4)汞化物类：如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。(5)酚类：使用浓度0.1～0.2%。如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。软膏剂的附加剂(二)防腐剂(6)脂类：使用浓度0.01～0.5%。如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。(7)季胺盐类：使用浓度0.002～0.01%。如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。(8)其他类：使用浓度0.002～0.01%。如葡萄糖酸洗必泰。(三)保湿剂多元醇：甘油、丙二醇、山梨醇软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。常采用熔合法或研和法。软膏剂的制备容器的处理药物的处理配制灌装封口包装成品基质的处理软膏剂、乳膏剂的生产工艺流程图软膏剂的制备1.基质的处理油脂性基质需加热熔融后趁热过滤，除去杂质，再150℃灭菌1小时以上，并除去水分。2.药物的处理(1)不溶性固体药物：研细过六号筛后再与少量基质研成糊状，再与剩余的基质混匀。(2)可溶于基质的药物：先溶于适宜的溶剂，在与基质混匀。(3)半固体粘稠性药物：可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质混合。(4)中药浸出物:液体(如煎剂，流浸膏)时，可先浓缩至稠膏状再加入基质中。固体浸膏可加少量水或稀醇研成糊状，与基质混合。(5)共熔组分(6)对热不稳定或挥发性药物（1）研磨法操作：将药物细粉用少量基质研匀或用适宜液体研磨成细糊状，再按等量递加法与其余基质研匀。适用：当软膏基质稠度适中或主药不宜加热，且不溶于基质。注：通常用软膏刀在软膏板或玻璃板上研合，亦可用乳钵，生产上常用三滚筒研磨机。软膏剂的制备（2）熔融法操作：先将高熔点的基质加热熔化，然后将其余基质依熔点高低顺序逐一加入，最后加入液体成分，再经过灭菌、过滤，称量后，加入药物，搅拌冷却至均匀膏状即可。适用：软膏中含有不同熔点基质，在常温下不能均匀混合，或主药可溶于基质，或需用熔融基质提取药材有效成分者，多采用此法。注：常使用搅拌机混合，若不够细腻，则用三滚筒研磨机进一步研磨。软膏剂的制备软膏剂的制备4、灌封和包装大生产使用软膏自动灌装、扎尾、装盒联动机。课堂练习（一）1、复方樟脑冻疮软膏[处方]樟脑30g薄荷脑20g硼酸50g羊毛脂20g凡士林880g主要药物主要药物防腐剂油脂性基质油脂性基质处方分析[制法]先将樟脑，薄荷脑置于干燥研钵中研磨液化，加入硼酸和约10ml液体石蜡，研成细泥糊状。另将羊毛脂和凡士林加热融化，待温度降至50℃，以等量递加法分次加入以上混合物，边加边研和，混匀冷凝即得。课堂练习（一）1、复方酮康唑软膏[处方]酮康唑20g依诺沙星3g无水亚硫酸钠2gPEG4000300gPEG400605g丙二醇50g蒸馏水20g主要药物主要药物抗氧化剂水溶性基质水溶性基质保湿剂溶剂处方分析[制法]①将丙二醇将酮康唑、依诺沙星调成糊状，备用；②将无水亚硫酸钠溶于蒸馏水，备用；③将PEG4000和PEG400在水浴上加热至85℃熔化，待冷却至40℃以下，加入①、②，混匀即可。将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基质。常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等。稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。乳剂型基质不妨碍皮肤分泌物和水分蒸发，对皮肤正常功能影响小。三乳膏剂w/o型基质能吸收部分水分，只能缓慢蒸发，对皮肤有缓和的冷爽感，又有“冷霜”之称。乳剂型基质制备的软膏（特别是o/w型基质）药物的释放和透皮吸收较快。o/w型能与大量水混合，含水量较高，又有“雪花膏”之称，o/w型基质常加入防腐剂与保湿剂。乳剂型基质的类型：O/W型和W/O型。•皂类ⅰ一价皂：碱性物质+脂肪酸→新生皂（HLB:15-18）碱性物质：一价金属离子（钠、钾、胺）的氢氧化物、硼酸盐、三乙胺醇、三异丙胺有机碱脂肪酸：碳原子数为18的硬脂酸最为常用。乳化能力随脂肪酸中碳原子由12-18递增，大于18则减避免酸碱药物，尤其钙镁离子药物ⅱ多价皂：二三价金属氧化物+脂肪酸→新生皂(HLB6)新生皂易形成，油相比例高，粘滞度大，较稳定。常用乳化剂含有机铵皂的乳剂型基质[处方]硬脂酸100g蓖麻油100g液体石蜡100g三乙醇胺8g甘油40g羟苯乙酯0.8g蒸馏水452g油相基质油相基质油相基质碱性物质保湿剂防腐剂水相处方分析含有多价皂的乳剂型基质[处方]硬脂酸12.5g单硬脂酸甘油酯17g蜂蜡5.0g地蜡75g液体石蜡410g白凡士林67g双硬脂酸铝10g氢氧化钙1.0g羟苯丙酯1.0g蒸馏水401.5g油相基质W/O乳化剂油相基质油相基质油相基质油相基质W/O乳化剂碱性物质防腐剂水相处方分析常用乳化剂•脂肪醇硫酸（酯）类十二烷基硫酸（酯）钠最常用，为阴离子型表面活性剂，常与其他w/o型乳化剂（十六醇或十八醇，硬脂酸甘油酯，脂肪酸山梨坦类）合用，调整HLB值（水油分配比值，数值越大，则亲水性越强）以达到油相所需范围。其适宜的PH为6-7，乳化活性强。本品与阳离子性表面活性剂作用形成沉淀并失效；加入1.5%-2%的Nacl则丧失乳化作用。含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质[处方]硬脂醇220g十二烷基硫酸钠15g白凡士林250g羟苯甲酯0.25g羟苯丙酯1.0g