第八章-筛检与诊断试验的评价

第八章筛检与诊断试验的评价本章内容•筛检与诊断的定义和区别•筛检与诊断试验的评价指标•筛检与诊断试验的设计与实施•如何提高筛检与诊断试验的效率•筛检与诊断试验中的偏倚第一节概述一、概念（一）筛检（screening）筛检是运用快速、简便的检验或其他措施将那些可能有病或有缺陷的但表面健康的人同那些真正无病或无缺陷的人区别开来。筛检用到的各种手段和方法称为筛检试验。（二）诊断（diagnosis）诊断是指用各种公认的诊断标准对患病和非患病状况做出确切的结论，即把病人与可疑有病但实际无病者区别开来。用于诊断的各种检查方法称为诊断试验。31223筛检诊断治疗筛检试验阴性无该病筛检试验阳性经诊断后无该病筛检试验阳性确诊患该病筛检及诊断步骤示意图1筛检试验与诊断试验的区别筛检试验诊断试验对象健康人或表面健康的人患者或可疑病人目的早期发现可疑患者和高危人群明确判断可疑患者是否患病要求快速、简便、高灵敏度科学、准确、特异性高费用低廉一般费用较高处理阳性者须进一步诊断试验或干预，阴性者定期再筛检。结果阳性者给予治疗和干预，阴性者定期再筛检。意义实现一、二级预防，了解疾病的自然史，疾病监测作用。对针对性治疗与预防、疗效判断、预后估计等有重要意义。按筛检对象的范围分类◈整群筛检(massscreening)对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查，也称普查。◈目标筛检(targetedscreening)根据流行病学特征选择高危人群进行筛检，也称选择性筛检。二、筛检的分类按所用筛检方法的多少分类◈单项筛检（singlescreening)用一种筛检方法检查某一疾病。◈多项筛检（multiplescreening)同时使用多项筛检方法筛查，可同时筛检多个疾病。二、筛检的分类三、筛检的应用原则1.筛检项目应当是公认确实需要的。2.明确筛检的目的。3.明确目标人群。4.具备有效的科学证据。5.筛检项目应与教育、检测、临床服务及项目管理相结合。6.筛检项目应该有质量保证机制，使筛检的潜在风险降至最小。7.筛检项目应做到知情同意，保护隐私，并尊重筛检对象的自主选择权利。8.应保障筛检目标人群的公平性和可及性。9.项目开始时应规划项目的评价。10.筛检的总体益处应大于危害。三、筛检的应用原则第三节筛检与诊断试验的评价将待评价诊断试验与诊断目标疾病的标准方法——“金标准”进行盲法重复试验，判定该诊断试验对疾病“诊断”的真实性和价值。诊断试验的评价程序金标准特定人群病人非病人待评价诊断方法评价指标阳性阴性阳性阴性诊断试验金标准合计患病非患病阳性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴性c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+da+b+c+d诊断试验的评价诊断试验的结果与金标准的判定结果并不完全一致。对诊断试验的评价，考虑以下几个方面：真实性可靠性收益简便性价格一、真实性（validity）——又称准确性、有效性、效度,指诊断试验的测量值与实际情况相符合的程度，即正确判定受试者有病与无病的能力。评价真实性的指标：灵敏度和假阴性率特异度和假阳性率约登指数似然比符合率Kappa分析（见可靠性评价）ROC曲线（见设计与实施）1.灵敏度和假阴性率（1）灵敏度(Sensitivity，Se)————又称真阳性率，指诊断试验能将实际有病的人正确地判为患者的概率，反映了该诊断试验发现病人的能力。是否阳性ab阴性cdSe=a/(a+c)×100%（2）假阴性率(falsenegativerate,FNR)————又称漏诊率，指诊断试验将实际有病的人错判为非患者的概率。FNR=c/(a+c)×100%=1-Se是否阳性ab阴性cd2.特异度和假阳性率（1）特异度(Specificity，Sp)——又称真阴性率，指诊断试验能将实际无病的人正确判为非患者的概率，反映了该诊断试验甄别非病人的能力。Sp=d/(b+d)×100%是否阳性ab阴性cd（2）假阳性率(falsepositiverate，FPR）————又称误诊率，指诊断试验将实际无病的人错判为患者的概率。FPR=b/(b+d)×100%=1-Sp是否阳性ab阴性cd无病有病某诊断指标的数值频数理想状态下，病人和非病人之间应有一严格的界限，将病人与非病人完全区分开来。灵敏度与特异度有何关系？正常病人ABC某诊断指标的数值频数实际情况：采用不同血糖标准所致灵敏度和特异度正常正常人糖尿病病人血糖人数灵敏度最高正常正常人糖尿病病人血糖人数误差最小正常糖尿病正常人糖尿病病人血糖人数特异度最高误诊漏诊误诊糖尿病糖尿病漏诊ABABABCCC灵敏度和特异度的关系糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布餐后2小时血糖（mg/100ml）灵敏度（％）特异度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0灵敏度和特异度的关系当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。改变诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。Se升高，Sp就降低；Sp升高，Se就降低。3.约登指数/正确诊断指数（Youdenindex,YI）表示试验方法发现真正病人与非病人的总能力。YI值范围在0～1之间，YI越大，诊断试验的真实性越好。YI＝（灵敏度＋特异度）－1＝1－（假阳性率＋假阴性率）4.似然比(likelihoodratio,LR）——病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。阳性似然比阴性似然比◈阳性似然比（LR+）：•说明病人中某诊断试验出现阳性结果的机会是非病人中出现阳性结果的多少倍。•说明正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的多少倍。•LR+值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大，诊断价值越高。𝐿𝑅+=真阳性率假阳性率=灵敏度1−特异度◈阴性似然比（LR-）：•表明病人中诊断试验结果呈阴性的机会是非病人中呈阴性机会的多少倍。•表示错误判断阴性的可能性是正确判断阴性可能性的多少倍。•LR-值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大，诊断价值越高。𝐿𝑅−=假阴性率真阴性率=1−灵敏度特异度5.符合率（agreementrate)——又称准确度、一致率，指诊断试验中真阳性和真阴性之和占总受检人数的比例。符合率=(a+d)/(a+b+c+d)×100%反映了正确诊断患者与排除非患者的能力。是否阳性ab阴性cd——指在相同条件下，诊断试验对同一研究对象重复检测结果的稳定程度，又称信度，精确度，可重复性，稳定性，重现性。影响因素:受试对象生物学变异、观察者变异、实验方法和条件的差异。二、可靠性（reliability）可靠性的评价指标：定量指标标准差、变异系数定性指标符合率、诊断试验的一致性检验——Kappa分析1.标准差（S）和变异系数（CV）•用于定量测定诊断方法的可靠性评价。•比值越小，可靠性越好。2.符合率（agreementrate)——又称一致率，准确度，是指同一批研究对象两次诊断结果均为阳性与均为阴性的人数之和占所受检人数的比率。符合率=(a+d)/(a+b+c+d)×100%•用于定性测定诊断方法的可靠性评价。•比值越大，可靠性越好。甲检验师+-+ab-cd乙检验师3.诊断试验的一致性检验——Kappa分析Kappa分析考虑了机遇因素对一致性的影响并加以校正，提高了判断的有效性。两位检验师对100份手术标本检测的一致性分析乙检验师甲检验师合计+-+46（a）10（b）56（r1）-12（c）32（d）44（r2）合计58（c1）42（c2）100（N）例：甲乙两检验师对100份手术标本检测的一致性结果见下表。观察一致性(Po)机遇一致性(Pc)实际一致性=Po－Pc=78%－51%=27%%78%100100/)3246(%100Nda）（＝%51100/)10042441005856(/)2211(NNcrNcr从上述分析可知，上表资料尽管观察一致性较高（78%），但由机遇所致的一致性达51%，实际一致性仅为27%。观察一致性=机遇一致性+实际一致性cpcpopKappa1实际一致性非机遇一致性cpcpopKappa1N(a+d)-(r1c1+r2c2)N2-(r1c1+r2c2)=本例kappa=27%/49%=0.55非机遇一致性=1－Pc=100%－51%=49%Kappa值一致性强度0弱0~0.2轻0.21~0.40尚好0.41~0.60中度0.61~0.800.81~1.00高度强Kappa值判断标准kappa值愈高，表示诊断试验的可靠性愈好。一个诊断试验，具有较好的真实性，不一定具有较好的可靠性；可靠性较好，不一定真实性也好。在选择诊断试验是既要考虑其真实性，也绝不可忽略其可靠性。——指诊断试验在人群中的应用效果。三、诊断试验的收益评价指标：预测值生物学效果卫生经济学评价1.预测值（predictivevalue，PV)——指应用诊断试验的结果估计受检者患病或不患病可能性的大小，又称验后概率。PV表示诊断试验能做出正确判断的概率，也表示试验结果的实际临床意义。预测值：•阳性预测值(PPV)指诊断试验结果为阳性的对象中真正病人所占的概率，反映了诊断试验阳性者真正患目标疾病的可能性。是否阳性ab阴性cd(PPV)=a/(a+b)×100%预测值：•阴性预测值(NPV)指诊断试验结果为阴性的对象中真正无病者的概率，反映诊断试验阴性者真正未患目标疾病的可能性。是否阳性ab阴性cd(NPV)=d/(c+d)×100%预测值与灵敏度、特异度、患病率的关系灵敏度和特异度当患病率稳定时，Se越高，-PV越大；Sp越高，+PV越大。患病率当Se、Sp不变时，不同患病率的人群中，预测值不同。患病率越高，+PV越大；患病率降低，-PV越大。预测值的影响因素通过P、Se、Sp计算预测值P×SeP×Se＋(1-P)(1－Sp)PPV=(1-P)×Sp(1-P)×Sp＋P×(1－Se)NPV=×100%×100%判断一个筛检/诊断试验的应用价值时，一定要综合考虑试验的灵敏度、特异度以及受试人群的患病率。报告诊断试验研究成果时必须说明进行研究的场所及研究对象来源。2.生物学效果3.卫生经济学评价1）成本效益分析成本：试验的全部费用效益：经济效益2）成本效果分析效果：生物学效果3）成本效用分析效用：生活质量改善第二节设计与实施筛检/诊断试验的评价程序金标准特定人群病人非病人待评价诊断方法评价指标阳性阴性阳性阴性一、确定金标准金标准（GoldStandard）——公认的、可靠的、准确度最高的、能将有病和无病分开的标准方法。目的：将研究人群准确地分为有病和无病两组。常用金标准：•病理学标准(组织活检和尸体解剖)•外科手术或诊断性操作•影像学检查•微生物培养•权威机构颁布的综合诊断标准……冠心病:冠状动脉造影肿瘤:病理学检查肾结石:手术发现金标准是相对的，应结合临床具体情况选择。金标准往往有创伤性，且费用高、耗时长，因此需探求一些新的诊断方法（诊断试验）或筛检方法，并比较其与金标准的差别、得失及推广价值等。二、选择研究对象总原则：研究对象应该能够代表诊断试验可能应用的目标人群。1.病例组选自经金标准证实的患有目标疾病的病人反映该疾病的全部特征（典型和不典型、不同病情、不同病程阶段、并发症、有无治疗）2.对照组选自经金标准证实的未患目标疾病的病人*需要与研究疾病鉴别的其他病人*注意对照组与病例组的可比性二、选择研究对象三、样本量的估计与样本量有关的因素：◈灵敏度◈特异度◈显著性检验水平α◈容许误差δn：所需样本量：正态分布中累计概率等于α/2时的u值δ：容许误差p：待评价筛检或诊断方法的灵敏度或特异度的估计值，计算病例组时p为灵敏度，计算对照组时p为特异度。