高钙血症的危害及对策

高钙血症的危害及对策福州市第二医院肾内科血钙的调节高钙血症的危害高钙血症的病因高钙血症的治疗对策概述正常人及透析患者的钙代谢吸收300mg/天沉积500mg/天细胞11000mg骨1000g细胞外液900mg分泌150mg/天骨吸收500mg/天肾小球滤过10000mg/天重吸收9850mg/天饮食1000mg/天入口粪便排泄850mg/天尿液排泄150mg/天DanielE.Peavy.EndocrineRegulationofCalcium,Phosphate,andBoneMetabolism血钙生理调节机制血钙抑制钙敏感受体PTH从骨组织或软组织动员钙增多血钙正常肾脏对钙排泄减少肾脏对维生素D羟化增加骨化三醇合成增加小肠对钙主动吸收增加现代肾脏生理及临床，2009该状态持续高钙血症继发性甲状旁腺功能亢进低钙血症排出PTH，从骨骼中溶解排出钙、磷。不能生成活性维生素D3不能吸收钙（Ca）开始骨骼疾病异位钙化磷、钙和PTH的平衡很重要钙的代谢（透析患者）骨骼变脆骨钙占总钙的99%高钙血症的危害6高钙血症可能增加血管钙化7钙摄入量与冠状动脉钙化程度相关NEnglJMed.2000May18;342(20):1478-83.冠脉钙化进展明显增加CVD发病风险40%ChenJ,etal.JAMACardiol.2017Jun1;2(6):635-643.P＜0.001P＜0.05P＜0.011.41.441.3911.11.21.31.41.5CVD心肌梗死心力衰竭每增加2.8CAC评分对CVD发生率的影响发生风险（HR）P值为每1SDlogCAC评分变化比较，1SDlog=2.8CAC评分前瞻性项队列研究：纳入1541例无CVD的CKD患者，比较患者CAC评分对CVD的影响CAC评分每上升2.8分，患者CVD风险明显升高40%，其中心肌梗死风险增加44%，心力衰竭风险增加39%45%透析患者死于CVD9WheelerDC,et.al.JAmHeartAssoc.2014Nov17;3(6):e001363.EVOLVE研究后续分析，对3883例HD患者的死亡因素进行分析，评估各死亡风险因素对HD患者死亡率的影响45%HD患者因CVD致死，CVD是透析患者的主要死亡因素45%9%46%CVD疑似CVD非CVD透析患者的死亡因素患者比例（%）CVD，心血管疾病中国CKD患者血管钙化发生率77.3%68.2%46.5%28.8%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%total冠状动脉腹主动脉心脏瓣膜53rdEro-EDTAconferenceabstract1501例中国ESRD患者（HD+PD）血管钙化发生率血钙异常导致死亡风险增高（DOPPSIII研究）•2008年DOPPS研究显示，血钙2.5mmol/L时，全因死亡和心血管死亡风险均显著升高。TentoriF,etal.AmJKidneyDis.2008;52(3):519-30.NakaiS,etal.TherApherDial.2008;12(1):2008校正人口统计学变量后，采用多变量Cox比例危害分析计算校正的危害比和95%CI。CI，置信区间；NS，不显著。高血清钙水平与更高死亡风险有关校正的血清钙水平(mg/dL)患者人数风险比95%CIP值7.06951.0080.835–1.217NS7.0–7.95051.0670.879–1.296NS8.0–8.95,2370.9920.916–1.074NS9.0–9.911,5471.000参比10.0–10.97,2541.0981.020–1.1820.0129≥11.02,1661.2431.113–1.3880.0001方法：JSDT登记数据库中的数据，对具有年龄、性别、透析持续时间、血清Ca、P、白蛋白、iPTH、肌酐和总胆固醇水平以及血细胞比容组成的完整数据集的27404例患者进行分析。结果：高血清钙水平与高死亡风险有关。小结高钙血症会增加血管钙化发生率、导致CVD及全因死亡风险升高中国CKD患者高钙血症和血管钙化发病率高，达标率不理想高钙血症的原因14高钙血症的原因PTH过度分泌1,25(OH)2D水平升高骨吸收增加骨形成受损肠道对钙的吸收增加肾脏对钙的排泄减少1.食物摄入2.医源性维D制剂含钙磷结合剂透析液CKD患者的饮食与药物治疗可能导致正钙平衡和高钙血症高钙血症过量钙吸收正钙平衡富钙食物钙基制剂与VD制剂高钙透析液医源性高钙是导致高钙血症的主要因素KlemmerPJ.BloodPurif.2005;23Suppl1:12-9.我国血透患者VitD使用率为69.2%，平均钙剂摄入1100mg/日，1500mg/日的患者比例30.4%，提示多数患者处于正钙平衡2钙摄入量与钙化程度呈显著正相关正钙平衡是进行性血管钙化的罪魁祸首研究显示，使用VitD的透析患者钙摄入一旦超过1000mg/日则出现正钙平衡11.BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.2.KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116.3.GuerinAP,etal.NephrolDialTransplant.2000;15(7):1014-1021.4.GoodmanWG,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.5.SpasovskiG,ExpertOpinPharmacother.2015;16(17)2589-99钙摄入量与钙化程度呈显著正相关3,4钙基磷酸盐结合剂及其可能的正钙平衡是进行性血管钙化的罪魁祸首5VD制剂的应用增大了肠道钙吸收率181,25-VitD→钙吸收↑VD补充治疗明显增加高钙血症风险XuL,etal.PLoSOne.2013Apr23;8(4):e61387.Meta分析：纳入18项研究，分析VD治疗对CKD患者肾功能及高钙血症的影响VD治疗明显增加高钙血症风险，是对照组的4.78倍研究相对风险度(95%置信区间)治疗组对照组权重发生事件发生事件%新VD制剂常用VD制剂总体降低风险增加风险VD制剂对高钙血症发生率的影响血清钙变化对采用碳酸钙、每日口服骨化三醇和间歇静脉给予骨化三醇治疗有反应OlafurS,etal.KidneyInt.2000;57:282-292每日口服骨化三醇(N=20)间歇静脉给予骨化三醇(N=19)碳酸钙(N=11)方法：在随机接受递增剂量碳酸钙（CaCO3）单用（钙组，N=11）、每日口服骨化三醇（口服组，N=20）或间歇静脉给予骨化三醇（IV组，N=19）的50例患者（PTH150-600pg/mL）中进行40周前瞻性非设盲试验。结果：所有组中平均血清钙浓度均显著升高(P0.05)，组间无统计学差异。VDRA与医源性高钙血症有关-40481216202428323640时间，周总钙,mg/dL11.010.09.08.07.0ClinExpNephrol(2014)18:507–514方法：在随机接受每日口服骨化三醇（N=14），每日口服帕立骨化醇（N=12）的26例患者（iPTH≥50pmol/L）中进行15周的前瞻性非设盲试验。结果：所有组中平均血清钙浓度均显著升高(P0.05)，组间无统计学差异。选择性VDRA同样与医源性高钙血症有关88.599.51010.5基线3691215帕立骨化醇n=12骨化三醇n=14校正血清钙,mg/dL时间，周P=0.004P=0.002含钙磷结合剂明显加重钙负荷HillKM,etal.KidneyInt.2013May;83(5):959-66.随机对照交叉试验：纳入CKD患者8例，随机分为安慰剂组与碳酸钙组，旨在评估含钙磷结合剂对钙平衡和磷平衡的影响与安慰剂相比，碳酸钙未显著降低血磷，且治疗同时还明显加重钙负荷61955081530100200300400500600血清钙血清磷安慰剂碳酸钙P=0.002P=0.2mg/dl血钙和血磷水平对比透析液的钙梯度高的患者血钙水平明显更高病例对照研究：纳入43200例HD患者，评估透析液钙浓度对患者死亡风险的影响透析液钙梯度高的患者血钙水平明显更高PunPHetal.ClinJAmSocNephrol2013;8:797*P＜0.001，组间比较1.51.150.850.811.21.41.6＜1.251.25＞1..25透析液钙梯度中值（mmol/L）不同透析液钙浓度患者透析液钙梯度比较***透析液钙浓度（mmol/L）2.522.372.32.12.22.32.42.52.6＜1.251.25＞1..25血钙水平（mmol/L）***不同透析液钙浓度患者血钙水平比较透析液钙浓度（mmol/L）透析液的钙梯度升高，明显增加死亡风险透析液钙梯度每增加0.5mmol/L，HD患者死亡风险明显增加40%PunPHetal.ClinJAmSocNephrol2013;8:797透析液钙梯度（每增加0.5mmol/L）透析前血清钙水平（每增加0.25mmol/L）1.11.400.511.5死亡HRP=0.05P=0.002血清钙及透析液钙浓度对患者死亡风险的影响参考值死亡风险明显升高SHPT患者钙调定点的不断右移，考虑为甲状旁腺增殖增多，同时CaSR的表达下降。福岡歯科大学総合医学講座内科学分野准教授徳本正憲先生CaSR*表达甲状旁腺细胞数*CaSR:Ca-sensingreceptorSHPT的进展表现为甲状旁腺细胞适应性调节不断失效的过程影响钙重吸收的因素26PTH和1,25(OH)2D3的升高可抑制近端小管的Ca再吸收，但刺激TAL和远端小管的再吸收，总净效应为增加钙再吸收。BrennerandRector’sthekidney,ed8,Philadelphia,2008,SaundersElsevier.小结钙摄入量与高钙血症呈显著正相关含钙磷结合剂、维D制剂和高钙浓度透析液的过度使用是导致高钙血症的主要因素SHPT与血钙紊乱互为结果，需要综合诊治血钙的靶目标值指南目标值KDIGO(2012)KDOQI(2010)ERBP(2010)JSDT(2012)中国指导(2013)Ca(mg/dL)8.4-10.2(2.1-2.55mmol/L)8.4-9.5(2.1-2.37mmol/L)8.4-10.2(2.1-2.55mmol/L)8.4-10.0(2.1-2.5mmol/L)8.4-10.0(2.1-2.5mmol/L)P(mg/dL)2.5-4.5(0.8-1.45mmol/L)3.5-5.5(1.13-1.78mmol/L)2.5-4.5(0.8-1.45mmol/L)3.5-6.0(1.13-1.94mmol/L)3.5-5.5(1.13-1.78mmol/L)iPTH(pg/ml)2-9倍（正常值）150-3002-9倍（正常值）60-2402-9倍（正常值）KDIGO,KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcome,改善全球肾脏病预后指南；KDOQI,KidneyDisease:OutcomesQualityInitiative,肾脏病预后质量指南ERBP,EuropeanRenalBestPractice,欧洲肾病最佳实践；JSDT,JapaneseSocietyforDialysisTherapy,日本透析医学会；各指南CKD-5d控制目标范围CKD5D期高钙血症发生率21.9%马春园,等.中华肾脏病杂志,2015,31(5):333-338.回顾性研究：纳入1318例行血液透析（HD）CKD患者，分析其矿物质及骨代谢相关指标CKD5D期患者高钙血症发生率21.9%，相当于平均每10个患者就有约2人发生高钙血症CKD5D期高钙血症发生率21.9%CKD5D期血钙达标率54.3%马春园,等.中华肾脏病杂志,2015,31(5