固体分散技术

第一节概述一、定义：固体分散技术是指制备制剂时固体药物,特别是难溶性药物分散技术。（难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度。）二、难溶性药物固体分散技术的分类：微粉化技术：•机械粉碎法：用机械方法来增加表面积，也就是机械能转变成表面能的过程。难溶性药物大多属于非极性晶体物质，难以粉碎成微小晶体（缺乏脆性，易产生变形；有较强的内聚力来平衡外加的机械力）。气流粉碎器、流能磨—5um以下均匀的微粉。球磨机、胶体磨—1um以下的微粉。•微晶结晶法：药物的过饱和溶液，在急速搅拌下骤然降温，快速结晶而得到微粉。也可以通过溶剂转换、化学反应等方法得到微小晶体。不需要特殊的粉碎器，直径大部分在10um以下，且较均匀。固体分散体技术：药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物－载体的固体分散物。粒径在0.001～0.1um之间。能够显著增加难溶性药物的溶出速率，如螺内酯的微粉、微粉与载体混合物及固体分散体三者的溶出T50依次为100.2分钟、37.5分钟、1.83分钟。粉状溶液或溶剂沉积物：粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点，无毒性，且能与水相混溶的溶剂（如PEG400）中溶解后，粘附与象微粉硅胶一类能提供很大表面积的惰性载体上，药物处于分子状态的固体粉末。溶剂沉积技术是指将难溶性药物，在可溶性溶剂中，沉积于惰性载体表面，以增大表面积，从而提高溶出速率的技术。•1微溶药＋溶剂药液+载体固体粉末•2难溶药＋溶剂溶液＋载体溶剂沉积物第二节固体分散体技术soliddispersiontechnology一、分类：(1)按药剂学释药性能：速释型＝难溶性药＋强亲水性载体例如：灰黄霉素＋PEG6000滴丸（口服2h内几乎完全吸收）灰黄霉素微粉片（30－80hr内吸收44.3％)第二节固体分散体技术soliddispersoon2缓释型＝药物＋水不溶性（脂溶性）载体例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇药液蒸发乙醇固体分散体布洛芬＋EudragitL丙酮固体分散体(T50=5hr,8hr释药近于完全）3.肠溶性＝药物＋肠溶载体例如：硝苯地平＋HP－55肠溶性固体分散体（2）按分散状态分类简单低共熔混合物固态溶液共沉淀物药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散药物以非晶形无定形分散药物以微晶形式分散于载体成物理混合物二、载体水溶性载体PEG4000和PEG6000：(聚乙二醇类）•熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定；能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般与药物对载体的比例量有关，载体的量越大溶出速率越大；药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体；单用PEG作载体时固体分散体变软，温度更高时发粘；常用熔融法制备。PVP（聚维酮类）•无定形、熔点高（加热到150℃变色），宜用溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法；在形成共沉淀物时还由于氢键作用活络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素；PVP形成氢键的能力与其分子量大小有关，分子量越小越易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率越高，PVPK15PVPK30PVPK90Ploxamer188：表面活性剂，能与许多药物形成空隙固溶体；可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加溶出速率效果明显大于PEG是理想的速效固体分散体载体。尿素：本品极易溶解与水，稳定性高，具有利尿和抑菌作用，主要用于利尿药或增加排尿量的难溶药物作固体分散体的载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。有机酸：枸缘酸、虎珀酸、胆酸、去氧胆酸，多形成低共熔混合物。糖、醇类：蔗糖、半乳糖、甘露醇，水溶性强、毒性小，因其分子量小溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层防碍对基质进一步溶蚀的缺点。单独用糖类作载体适用于皮质甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高熔点难溶性药物。混合载体：PEG4000＋葡萄糖糖对难溶药物溶出优于单用载体。PEG＋表面活性剂有实验表明以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完全。在含有HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解，通常为了保证药物的彻底溶解，表面活性剂作载体的HLB至少在12以上。水不溶性载体乙基纤维素：耐碱、耐盐溶液，对酸性材料比纤维素酯类敏感，在较高温度、阳光或紫外光下容易氧化降解。溶于乙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶媒，含羟基与药形成氢键,有较大粘性,载药量大,稳定性好,不易老化，常采用溶剂蒸发法制备，多以乙醇为溶剂。EC粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量；在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致空剂调节释药速率；加入表面活性剂增加载体润湿性，调节释药速率。与石蜡与配伍禁忌。•含季铵基团的聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂Eudragit（E、RL、RS等），胃液中溶胀，肠液中不溶、不吸收，对人体无害，广泛用于制备缓释性固体分散体，可加入PEG、PVP调节释放速率。用溶剂蒸发法制备。由于所含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。•其他类：胆固醇、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡等脂质材料，作缓释载体；常用熔融法制备。加入表面活性剂、糖类、PVP调节释放速率。肠溶载体纤维素类醋酸纤维素钛酸酯（CAP)邻苯二甲酸羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP有HP50、HP55两商品规格）在PH5.0～5.5水中溶解。羧甲乙纤维素以上均溶于肠液中，用于制备胃中不稳药物在肠中释放、吸收、生物利用度高的固体分散体聚丙烯酸树脂类：Ⅱ号聚丙烯酸树脂：溶于PH6以上介质Ⅲ号聚丙烯酸树脂溶于PH7以上介质合用可制成释放速率较理想的固体分散体载体选用的原则：一般应根据相似相溶的机制选择药物相应的载体。如硝西泮和尿素、枸缘酸、PVP、PEG4000和PEG6000分别制备了固体分散体，经37℃3个月测定溶出速率：枸缘酸尿素PEG4000PEG6000PVP。载体的选用是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。在此基础上，采用混合载体形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。如吲哚美辛，采用HP－55和PEG－4000为混合载体，可形成网状结构，增加PEG用量可以加快释放，而增加HP－55用量则会减慢释放。通常情况下随着载体用量的增加溶出速度也会相应增加。固体分散体成型技术固体分散体成型原理：1、水溶性载体：PEG为结晶性载体，因为熔点较低，PEG的乙醇溶液降至40℃以下时本身就开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。在熔融状态下每个分子的两个平行的螺旋状键展开，若药物分子量较小（1000以下）则进入载体的卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载体分子大小相近又没有空间位阻时，则溶质分子取代溶剂分子形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。PVP为无定型载体，其成型机制：（1）PVP在水溶液中呈网状结构，药物分子进入PVP分子的网状骨架中而成分子状态分散，共蒸发过程中不易形成药物结晶；（2）药物与PVP在溶剂中共蒸发过程时，由于氢键作用，复合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核形成和结晶的生长。2、水不溶性载体：EC用有机溶剂溶解后，在溶液中呈网状结构，药物同时溶于溶液，以分子状态进入网状结构，将溶剂蒸发除去后，药物以分子或微晶状态包埋在EC网状骨架中。聚丙烯酸树脂类，形成原理同上，能溶于多种有机溶剂，在水中溶胀受PH影响较大，酸性下溶胀，碱性下不溶。3、肠溶性载体：同上固体分散体成型技术溶剂法：也叫共沉淀法或蒸发法。适合热不稳定or易挥发药物，所用载体能溶于水或有机溶剂，如PVP、半乳糖、甘露糖、胆酸类等、熔点高、对热不稳载体。蒸发溶剂时最好先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷却固化，也进行喷雾干燥。当固体分散体内含有少量溶剂时易引起重结晶而降低主药的分散度。由于所使用的溶剂不同，所得固体分散体中药物的分散度也不同，溶出速率也不一样。常用溶剂：氯仿、无水乙醇、95％乙醇、丙酮等药物+载体+溶剂搅拌至溶药载液蒸发溶剂共沉淀物固体分散体成型技术溶剂—熔融法：本法适用于某些液体药（鱼肝油、VA、VD、VE及热不稳定的固体药物。小剂量（﹤50mg)药物。药物+溶剂（少许）－药液+熔融载体液－－混合液蒸去溶剂、冷却固化、放置－－固体分散体溶剂：选毒性低的。载体：同熔融法：水溶、mp↓溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：适于易分解氧化热不稳药（酮洛芬、红霉素、双香豆素；载体有PVP、PEG、乳糖甘露醇纤维素丙烯酸树脂等研磨法：药物+载体－－混合物强力持久研磨固体分散体载体有微晶纤维素、乳糖、PVP、PEG注意事项：适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高5～20％；液态药物所占比例不宜超过10％。固体分散体在存放过程中会逐渐老化，导致硬度变大、析出结晶或结晶粗化，从而降低药物的溶出速率。固体分散体释药原理速释性固体分散体速效原理－1增加药物的分散度药物在固体分散体中所处状态是影响溶出重要因素。∵dC/dt=k.S.CS∴S↑dC/dt↑∵固体分散体增加难溶性药物的溶出速率主要因素是增加了药物的分散度，固体分散体内的药物呈分子状态、胶体、无定形和微晶分散这样就使药物的溶出速率更快，吸收快作用迅速。例如10％吲哚美辛－90％PEG6000的固体分散体比纯药溶解速率增大10倍。形成高能状态：含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一因素。ST－尿素中药物呈无定型和亚稳态的多晶型。吲哚美辛－PEG6000分散体系中吲哚美辛以亚稳态I型分散。这些亚稳态分子扩散能量高，溶出快。共沉淀物中药物一般为无定型，也为高能状态。在溶出过程中，随着分散物溶出的增加，药物在溶液中形成了过饱和溶液，过饱和状态的延续会导致析出具有高溶解度的亚稳态多晶型药物。与药物分散状态有关的因素：载体材料用量；载体材料性质；制备方法速释性固体分散体速效原理－2载体的作用：对药物溶出的促进作用载体对药物有抑晶性：PVP：在溶液中呈网状结构；PVP－药物由于氢健、络合作用使粘度增大，载体抑制药物晶核形成、成长，使药处于无定形状态，溶解度溶出度均变大而速效PVP的Mr↓氢键作用↑共沉物溶出速率高PVPK15﹥PVPK30﹥PVPK90增加药物可湿性：药物被强亲水性载体包围可使疏水or亲水性差的难溶药有良好的润湿性，遇胃液载体速溶，药被润湿，溶出与吸收速率均相应提高。具有表面活性的甾体如胆酸类、胆甾醇类可增加药物颗粒的可湿性，而非表面活性载体如枸缘酸、尿素易溶于水，紧紧地围绕在药物粒子周围，使药物不容易凝结和聚集，增加了与水的接触，提高药物的可湿性。载体保证药物高度分散药物分散于载体之中，被足够的的载体分子包围，使药物分子不易形成聚集体，故保证了药物的高度分散。磺胺异噁唑－PVP（10：1）时，载体量太少不足以包围药物和保证其高度分散性，一般以1：4或1:5为宜。强的松龙在PEG－尿素混合载体中,药物占10％时的分子状态分散为最佳，溶出量最大，药物含量大于、小于10％，溶出量显著减少。缓释性固体分散体缓释原理EC：其乙醇液中形成网状结构，蒸去溶媒，药物分子或微晶状态分布于其网状骨架中，药物溶出首先通过载体的网状骨架扩散，故释放缓慢。硫酸奎尼丁－EC固体分散体30min溶出66.3％，其物理混合物，30min溶出94％含药量越低，EC粘度越高，溶出越慢，缓释作用越强。盐酸氧烯洛尔－EC+HPC（HPC含量为5％－10％时，缓释作用最强，由于此时HPC膨胀，在EC骨架内对药物扩散起最大阻碍作用。肠溶性固体分散体释药原理肠溶载体溶解特性－与PH有关：肠道定位释放缓释作用固体分散体的物相鉴定1溶解度及溶出速度例如双炔失碳酯－PVP（1:8）共沉物20min溶出度比原药大38倍亮菌甲素原药溶解度32.3±1.85mg/L亮菌甲素－PVP共沉物为249.97±13.53mg/L亮菌甲素－PVP物理混合物为37.9±4.17mg/L溶出速度图－－双炔失碳酯－PVP共沉物验证布洛芬－PVP共沉物溶出速度图2.X－射线衍射法（X-raydiffraction)系当能量在10－50keV（相应波长为25-12