超分子环糊精精美生物医学课件

2021/7/301题目超分子化学在药学研究中的应用演讲人：杨波2021/7/3022021/7/303CellSurfaceCarbohydratesInvolvedinMolecularRecognition2021/7/304OOOOOOPedersen19672021/7/3052021/7/3062021/7/307超分子化学（Supramolecular):“研究分子组装和分子间键的化学”（Jean-MarieLehn)。“超越分子的化学”。当代化学领域的前沿学科，作为化学科学的又一次升华，真正突破了共价键的范畴，将共价键、分子间弱相互作用融为一体，组成更复杂、更具功能性，甚至更有序、更有目的性的多分子体系。美国《Science》杂志在2005年7月创刊125年纪念专集中的总结，21世纪亟待解决的25个重大科学问题，唯一化学问题之一是“我们能够推动化学自组装走多远”2021/7/308图从分子化学到超分子化学的基本特征2021/7/309超分子主体1冠状化合物2021/7/3010超分子主体2环糊精2021/7/3011超分子主体3杯芳烃2021/7/3012超分子主体4Porhyrin2021/7/3013超分子主体5套索醚2021/7/3014超分子主体6富勒烯2021/7/3015超分子主体7碳纳米管2021/7/3016OHHOH2COOOOHOHOOCH2OHOHOOHHOOOHOOHHOH2COOHOHOH2COOHHOCH2OHOCH2OHHOn=1:-Cyclodextrinn=2:-Cyclodextrinn=3:-CyclodextrinOHn环糊精(cyclodextrin,简称CD)是淀粉经环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的、由D-吡喃葡萄糖通过-1,4-糖苷键键合成环的半天然化合物。2021/7/3017由于环糊精中的D-吡喃葡萄糖单元均采取未扭曲的椅式构象(4C1构象)，因此使得整个分子呈现一种截锥状的外形。环糊精中的所有伯羟基(即6位羟基)坐落于环的一侧，构成了其截锥状结构的主面(小口端)；而所有仲羟基(即2,3位羟基)则坐落于环的另一侧，构成了环糊精截锥状结构的次面(大口端)。这些位于外侧的众多羟基构成了环糊精亲水的外壁，而指向空腔的C3和C5上的氢原子以及糖苷键的氧原子则共同构成了环糊精富电性的疏水空腔。2021/7/3018环糊精由于其自身的特殊结构，具有疏水的空腔和亲水的外壁，能够键合各种客体分子形成超分子包结配合物，作为分子识别的受体在超分子体系中有着广泛的应用。2021/7/3019环糊精键合行为的光谱研究,成为环糊精对客体分子识别研究的主要表征手段紫外–可见(UV-vis)光谱荧光光谱圆二色(CD)光谱红外(IR)光谱核磁共振(NMR)光谱2021/7/3020环糊精作为药物载体的研究进展环糊精可以选择性地键合各种有机客体分子，许多易挥发、易分解、难溶、具异味、毒性的药物在其被包结进入环糊精空腔后其理化性质会发生多方面变化。因此，环糊精在制药业被广泛应用于改善药物稳定性、溶解性、降低毒性、消除异味以及液体药物粉末化等2021/7/3021环糊精a取代度b分子量(Da)水中的溶解度c药典dPh.Eur.USP/NFJPCαCD-972145YesNoYesβCD-113518.5YesYesYesHPβCD0.651400600YesYesNoRMβCD1.81312500NoNoNoSBEβCD0.92163500NoNoNoγCD-1297232InprogressYesYesHPγCD0.61576500NoNoNo表1.1进入各国药典的环糊精及其性能2021/7/3022药物/环糊精Drug/cyclodextrin商品名Tradename制剂Formulation国家Countryα-环糊精前列腺素E1Prostavastin,Rigidur静脉注射剂，冻干粉针剂Japan,Europe,USA利马前列腺素-1206Opalmon片剂JapanCefotiamhexetilHClPansporinT片剂Japanβ-环糊精BenexateHCl盐酸贝奈克酯Ulgut,Lonmiel胶囊JapanCephalosporin(ME1207)Meiact片剂JapanChlordiazepoxideTransillium片剂ArgentinaDexamethasoneGlymesason药膏剂JapanDiphenhydraminHCl,ChlortheophyllinStada-TravelChewing片剂EuropeIodineMena-Gargle口服液JapanNicotineNNicorette,icogum舌下片剂,咀嚼片EuropeNimesulideNimedex片剂Europe表1.2含有环糊精的药物制剂2021/7/3023NitroglycerinNitropen舌下片剂JapanOmeprazolOmebeta片剂Europe前列腺素E2ProstarmonE舌下片剂Japan吡罗昔康Brexin,Flogene,Cicladon片剂,栓剂,口服液Europe,BrazilTiaprofenicacidSurgamyl片剂Europe大蒜油/-CDXund,Tegra,Allidex,Garlessence包衣片Europe，USA碘/-CDMena-Gargle含漱剂Japan地塞米松Glymeason软膏剂Japan硝酸甘油Nitropen舌下片剂JapanCephalosporinMeiact片剂Japan噻洛芬酸Surgamil片剂Japan氯氮卓/-CDTransillium片剂Argentina尼美舒利Mesulidefast胶囊Japan苯海拉明Stada，Reisepastille片剂Europe奥美拉唑Omebeta20肠溶胶囊剂Europe2-羟丙基-β-环糊精CisapridePropulsid栓剂EuropeItraconazoleSporanox口服制剂和静脉注射剂Europe,USA2021/7/3024MitomycinMitozytrex静脉注射剂Europe,USA皮质甾醇Dexacort液体剂，漱口剂Europe伊曲康唑Sporanox液体剂USA西沙比利Prepulsid栓剂Europe甲基化-β-环糊精ChloramphenicolClorocil眼滴液Europe17β-EstradiolAerodiol鼻喷雾剂Europe氯霉素Chlorocil眼滴液Japan磺酰丁基酯-β-环糊精VoriconazoleVfend静脉注射剂Europe,USAZiprasidonemesylateGeodon,Zeldox肌肉注射剂Europe,USAγ-环糊精OP-1206利马前列腺素-1206Opalmon片剂Japan2-羟丙基-γ-环糊精DiclofenacsodiumVoltaren眼滴液EuropeTc-99TeoboroximeCardiotec静脉注射剂USA2021/7/3025Uekama,K.Chem.Pharm.Bull.2004,52,900.2021/7/3026近几年来糊精与小分子药物包合物的报道逐年减少,设计新型环糊精给药体系成为趋势考虑环糊精或修饰环糊精与细胞膜的作用机制依靠环糊精对细胞膜流动性改变，增加细胞膜的通透性或内吞作用将环糊精作为超分子的筑块，为靶向给药系统的构筑提供了一个方向以共价键形式将药物分子连接在环糊精上，可以利用环糊精空腔与细胞膜的作用或与某些蛋白的作用将药物输送到作用靶点2021/7/30271COOCHCH3CO[90]Kamada,M.;Hirayama,F.;Udo,K.;etal.J.ControlledRelease2002,82,407.[91]Uekama,K.;Minami,K.;Hirayama,F.J.Med.Chem.1997,40,2755.[92]Hirayama,F.;Ogata,T.;Yano,H.;Arima,H.;Udo,K.;Takano,M.;Uekama,K.J.Pharm.Sci.2000,89,1486.环糊精键接药物（直盲肠靶点药物）2021/7/3028[94]Salmaso,S.;Semenzato,A.;Caliceti,P.BioconjugateChem.2004,15,997.[95]Cheng,J.;Khin,K.T.;Jensen,G.S.;Liu,A.;Davis,M.E.BioconjugateChem.2003,14,1007.HNPEGHNOHNNNNNNH2OCOOHHNO特异性作用于叶酸结合蛋白的药物载体喜树碱抗癌靶点药物2021/7/3029[96]Pun,S.H.;Bellocq,N.C.;Liu,A.;Jensen,G.;Machemer,T.;Quijano,E.;Schluep,T.;Wen,S.-f.;Engler,H.;Heidel,J.;DavisM.E.BioconjugateChem.2004,15,831.[97]Shuai,X.-T.;Merdan,T.;Unger,F.;Kissel,T.BioconjugateChem.2005,16,322.基因治疗药物试剂跟上生物制药技术的发展，开发有效的蛋白质和核酸药物传输体系是非常紧迫的问题。2021/7/3030分子组装Kaifer,A.E.etal..J.Am.Chem.Soc.1999,121,4304.2021/7/3031Kraus,T.etal.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1715晶体结构---环糊精在固态中的自组装2021/7/3032Stezowski,J.J.etal.J.Am.Chem.Soc.2001,123,9880;J.Am.Chem.Soc.2001,123,9889;Proc.Natl.Acad.Sci.USA2002,99,51152021/7/3033Anderson,H.L.etal.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,3456;Nat.Mater.2002,1,160;Chem.Eur.J.2003,9,6167.分子组装---功能环糊精组装体2021/7/3034Stoddart,J.F.etal.Org.Lett.2003,5,3783;J.Am.Chem.Soc.2004,126,11914.2021/7/3035Reinhoudt,D.N.etal.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,4467;Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,369;J.Am.Chem.Soc.2004,126,6627;J.Am.Chem.Soc.2004,126,12266;J.Am.Chem.Soc.2004,126,17050.2021/7/3036NiIInNiIINNNNNNNiIINNNNNNNiII-CDDPDB2C1-环糊精、4,4’-联吡啶和镍(II)离子构筑链条状超分子假聚轮烷2021/7/3037Bayley,H.etal..Science2001,291,636.2021/7/30382021/7/3039Harada,A.etal..J.Am.Chem.Soc.2000,122,5411.2021/7/3040[100]Pun,S.H.;Davis,M.E.BioconjugateChem.2002,13,630.[103]Ooya,T.;Utsunomiya,H.;Eguchi,M.;Yui,N.BioconjugateChem.2005,16,62.OOOOOOONHOHOHOHOHHOOHHOOOONHOHOHOHOHHOOHHOOOOHNHOHOOHOHOHOHOHOOOHNHOHOHOHOOHHOOHOOOHNHOHOH