EU GMP 附录2：人用生物原料药和药品的生产-中文

范围用于生产人用生物原料药和生物制品的方法是建立适当监管控制的关键因素。因此，生物原料药与生物制品可以很大程度上根据其生产方法来定义。本附录为生物原料药和生物制品提供全方位的指南，根据第1394/20071号法规第1（1）条定义的先进治疗药品（ATMPs）除外。本指南不涉及ATMPs。ATMPs的生产商应参考上述引用法规第5条中提到的先进疗法药品的GMP指南。本附录分为两个部分：a）A部分包括生物原料药与生物制剂生产，从控制种子批次、细胞库、到成品生产活动及检测的补充指南，b）B部分包括对选择类型的生物原料药与生物制剂的进一步指南。本附录与EudraLex第4卷《欧盟GMP指南》的其他附录，作为该指南的第1部分与第2部分补充。本附录的范围有两个方面：a）生产阶段：对于即将成为无菌物料之前的生物原料药，主要的指南是《欧盟GMP指南》第2部分。对于生物产品的后续生产步骤的指南涵盖在《欧盟GMP指南》第1部分。b）产品类型：本附录为生物制剂提供全方位指南，ATMP除外。在表1中展示了上述两方面，应当注意，该表仅为说明，并不意味着描述准确范围。还应当理解的是，为符合EudraLex第4卷《欧盟GMP指南》第2部分中相应的表格，生物原料药的GMP水平在细节上从早期步骤到后续步骤逐渐增强，但是应当始终遵循GMP的原则。本附录范围中所包含一些早期生产步骤的说明并不意味着监管部门将会对这些步骤进行日常检查。抗生素虽然没有定义为生物药品，但是当有生物生产阶段时，可采用本附录中的指南。在EudraLex第4卷附录14中包含了来自于人血与血浆的药品的指南，在附录7中包含了非转基因植物产品指南。在某些情况下，其他法规适用于下述起始物料：例如，a)对于作为生物药品起始物料的组织与细胞：欧洲议会和欧盟理事会于2004年3月31日发布的第2004/23/EC号法令以设立关于对人体组织与细胞的捐赠、采购、测试、加工、保存、贮存流通的质量与安全标准2，以及欧盟委员会2006年2月8日第2006/17/EC号法令以执行欧洲议会和欧盟理事会发布的，关于对人体组织和细胞的捐赠、采购、检验的某些技术要求3，仅仅包含了其捐赠、采购和检验。此类组织和细胞可作为本附录范围内的某些生物药品的原料药，并应当符合GMP以及其他药品法规要求。b)对于作为生物药品起始物料的血液和血液成分：欧洲议会和欧盟理事会于2003年1月27日发布的、设定人血与血液成分采集、检测、加工、贮存与流通的质量与安全标准并修订第2001/83/EC号法令以及欧盟委员会法令的第2002/98/EC号法令，规定捐赠者选择以及血液与血液成分采集与检测的技术要求5。此外，转基因生物体的生产与控制需要符合当地以及国家要求。根据欧洲议会和欧盟理事会于2009年5月6日发布的关于转基因微生物密封使用的第2009/41/EC号法令6，在处理转基因微生物设施上必须建立并保持适当的密闭与其他保护性措施。应当根据国家法律获得建议，以建立并保持适当的生物安全等级。这些不应该与GMP的要求发生冲突。表1.在附录2范围内的生产活动的说明性指导物料类型与产品举例本指南适用的生产步骤用阴影显示来源1.动物或植物肝素，胰岛素，酶，植物、器官、动物物料或液体采切割、混合和/或初来源：非转基蛋白质，过敏原提分离和提纯集7加工制剂、灌装因取物，免疫血清2.病毒或细菌病毒或细菌疫苗；建立与维护主细胞库(MCB)8，工细胞培养和/或发灭活（如适用），/发酵/细胞培养3.生物技术-酶、蛋白质重组产品类，MAb作细胞库(WCB)，主病毒种(MVS)，工作病毒种(WVS)建立与维护主细胞库(MCB)，工酵细胞培养和/或发分离和提纯分离，提纯，修制剂、灌装，发酵/细胞培作细胞库(WCB)，主干细胞系过敏原，疫苗酵养(MSL)，工作干细胞系(WVS)制剂、灌装饰4.动物来源：重组蛋白主转基因库和工作转基因库采集、切割、混合分离、提纯、修制剂、灌装转基因5.植物来源：重组蛋白质，疫苗，主转基因库和工作转基因库转基因过敏原和/或初加工生长、收获9饰初提取、分离、提纯、修饰制剂、灌装6.人源尿衍生酶，激素体液采集10混合和/或初加工分离和提纯制剂、灌装7.人源参见术语表中首字母缩写解释细胞分离、培养、制剂、合并、灌提纯与非细胞成装分组合原则生物原料药与生物制剂生产涉及一些特殊要求，这与产品及工艺的特性有关。生物制品的生产、控制和管理方法需要特别关注。与传统药品不同的是，传统药品是使用化学和物理技术，能够有高度的一致性，而生物原料药与生物制剂涉及生物工艺以及生物物料，例如细胞培养或从活机体提取物料。这些生物工艺可能会显示出其固有变异性，所以其副产品的范围和性质可能会变化。因此，质量风险管理（QRM）原则对于这类物料是特别重要的，并且在生产的各个阶段，以最大限度地减少变异和降低污染和交叉污染的机会。由于在培养过程中所用的物料和工艺条件的设计，以提供特定细胞和微生物的生长条件，所以这也为外来微生物污染物提供了生长机会。此外，一些产品不能经受大量分离纯化技术，尤其是对于外源病毒去来源于细胞组织的起始组织/细胞11的捐献、采购初加工、分离和提产品和检验纯除和灭活的分离纯化技术。工艺、设备、设施、公共设施的设计、制各条件以及缓冲剂与试剂的添加、操作者的培训和取样均为关键考虑因素，以尽量减低这类污染事件。与产品相关的质量标准【例如，在药典各论、上市许可（MA）、临床试验许可（CTA）中的质最标准】将规定是否以及在什么阶段物质或物料可具有己规定的生物负载水平，或需要无菌。同样，生产必须与上市许可或临床试验许可指南中所设立的其他质量标准一致【例如，在种批或细胞库传代数间的代数（扩增次数、传代次数）】。对于不能灭菌（例如，过滤）的生物物料，工艺必须在无菌条件下进行，以尽量减少污染物的引入。如果有这种物料的话，对特定生产方法的验证，例如病毒去除或灭活，应当考虑应用人用药委员会（CHMP）的指南。应当应用适当的环境控制和监控，如果可行，可将原位清洗和灭菌系统与密闭系统一同使用，能显著减少意外污染及交叉污染的风险。控制通常包括生物分析技术，这种技术通常比理化测定具有更大的可变性。因此，稳定耐用的生产工艺至关重要，并且在生物原料药与生物制剂的生产中采用的中间过程控制是特别重要的。整合人体组织或细胞的生物药品必须符合第2004/23/EC号法令以及欧盟委员会第2006/17/EC号法令的要求。按照欧洲议会和欧盟委员会于2006年10月24日发布的第2006/86/EC号法令（该法令是为了执行欧洲议会和欧盟理事会第2004/23/EC号法令）关于可追溯性要求、严重不良反应与不良事件通知、以及关于人体组织以及细胞编码、加工、保存、贮存以及流通的某些技术要求12，必须遵守一个适当的质量体系进行采集与检测，质量体系的标准及规范在其附录中已有规定。生物原料药与生物制剂必须符合关于尽量降低人用药和兽用药传播动物海绵状脑病（TSE）风险的最新版指南。A部分总体指南人员1.从事生物原料药与生物制剂生产、检验的人员（包括清洁、维护保养和质量控制人员）均应当接受培训和定期再培训，培训内容为针对具体生产产品的工作，包括保护产品、人员与环境的任何具体的安全措施。2.为了产品安全，应当考虑人员的健康状况。如有需要，从事生产、维护保养、检测和动物护理（以及检查）的人员应当接种相应的疫苗，并定期进行健康检查。3.任何对产品质量产生不利影响的人员的健康状况发生变化，则这些人员均不应当在生产区域内工作，同时应当进行记录。只有定期仔细免疫状态监控或X线胸透检查的员工能从事卡介苗疫苗与结核菌素产品的生产。员工的健康监测水平应当与风险相适应，涉及危险生物体处理的员工应寻求医生意见。4.当要求使交叉污染的概率最小化时，应当基于质量风险管理原则，限制所有人员【包括质量控制（QC）、维护保养和清洁工作人员】的活动。一般情况下，人员不应当暴露活微生物、转基因生物、毒素或动物暴露的区域到其他产品、已经灭活产品或不同生物体处理区域。如果这种穿越不能避免，必须基于质量风险管理原则采取污染控制措施。设备5.作为控制策略的一部分，生产厂房的悬浮粒子与微生物污染环境控制的程度应当适合原料药、中间体和成品及其生产步骤，牢记起始物料的潜在污染水平以及对产品的风险。质量风险管理过程中，环境监测方案应补充列入的方法检测特定微生物的存在（即宿主生物体，酵母，霉菌，厌氧菌，等）。6.应当适当地设计生产、储存设施、工艺和环境级别，以预防产品遭受外来污染。虽然污染在工艺中可能是明显的，例如在发酵和细胞培养期间，但是预防污染要比检测并除去污染物更为适当。当生产过程不是密闭状态时，并因此使产品直接暴露至室内环境时（例如，添加补充成分、培养基、缓冲液、气体时），应当有控制措施，包括基于质量风险管理原则的工程或环境控制。当选择环境级别梯度与相关控制时，上述质量风险管理原则应当考虑《欧盟药品管理法规》第4卷附录113中适当章节中的原则与指南。7.在生产环境中，有专门的生产区域，可用于生产生活细胞的处理。专用生产区应用于病原微生物的生产（即生物安全等级3或4）。8.当一个有效控制策略涵盖了下列或等同的（如涉及适当的产品类型）考虑和措施，以预防交叉污染，则可接受非专用生产区：（a）对相同生产区内的所有细胞、生物体、任何外来媒介的关键特征（例如，致病性、可检测性、持久性、易失活）的了解。（b）如果生产的特点是来自不同起始物料的多个小批次，则在控制策略开发期间考虑并行操作的可接受性时，应当考虑的因素有：捐赠者的健康状况和产品全部损失的风险等。（c）通过解决所有交叉污染的可能路线，以及使用一次性组件和工程措施，比如密闭系统，以防止活性生物体和孢子进入非相关的区域或设备。（d）在生产后续其他产品之前，应采取控制措施以除去生物体和孢子，这些措施应包括加热、通风和空调系统（HVAC）。生物体和孢子的清洁和去污染方法应经过验证。（e）当微生物能够残存在生产环境中，如果有监测方法，则应当在生产过程中及清洗、去污染完成之后，对相邻区域进行特定的微生物环境监测。同时也应当注意，在处理活性生物体和/或孢子形成的生物体的区域中，使用某些监测设备（例如，悬浮粒子监测）所带来的风险。（f）产品、设备、辅助设备（例如，用于校准和验证的设备）及一次性物品仅可在这些区域内移动或移出，以防止其他区域、其他产品以及不同产品阶段的污染（例如，防止非灭活产品或类毒素产品污染已经灭活产品）。（g）阶段式生产。9.对于最终（二级）操作14，专用设施需求将取决于上述及其他考虑，例如生物药品的特定要求，以及其他产品的特性，包括在相同设施的任何其他非生物产品的特性。用于最终操作的其他控制措施可能包括特定添加次序、混合速度、时间与温度控制，光照和清洁规程中泄露物事件的限制。10.密闭（即出于环境和操作者安全考虑）所采取的措施与规程不应当与产品的质量发生冲突。11.空气处理装置应当经过适当的设计、建造和维护，以尽量减少不同生产区之间的交叉污染的风险，并可能需要专用于某一特定区域。基于质量风险管理原则，应当考虑采用单通风系统。12.应当在正压区域处理无菌产品，但是出于密闭原因，可接受病原体暴露点特定区域为负压。当具有特定风险的物料（例如，病原体）在负压区域或安全柜内进行无菌操作时，这些负压区域或安全柜周围应当是适当等级的正压洁净区。应当明确规定压力梯度，并应有相应的报警装置进行连续监测。13.处理活性有机体与细胞的设备，包括取样设备，均应当经过适当设计以防止工艺过程中的任何污染。14.应有初级密闭15的设计，并进行定期测试，以确保防止生物介质扩散至即时工作环境中。15.应尽可能使用“在线清洁”和“在线蒸汽”(“在线灭菌”)系统。发酵罐上的阀门应当可以彻底蒸汽灭菌。16.通风过滤器应当为疏水性，并基于适当的质量风险管理原则，验证其使用寿命，并在适当的时间间隔进行完整性测试。17.排水系统必须经过适当设计，以使所排放的污水能被有效地中和或去污，以减少交叉污染的风险。应根据废物的生物危害性质的相关风险符合当地的法规要求，以减少