黄酮类化合物药理作用的研究应用进展曹纬国

西北植物学报，23(12)：2241—2247ActaBot.Boreal.-Occident.Sin.文章编号：1000-4025()12-2241-07黄酮类化合物药理作用研究进展曹纬国1，2,刘志勤1,邵云1,陶燕铎*(1中华人民共和国科学院西北高原生物研究所,西宁810001；2中华人民共和国科学院研究生院,北京100031)摘要：总结黄酮类化合物在药理作用方面研究近况,在阐述黄酮类化合物生物活性、药理作用同步,结合构造分析和作用机制,揭示与其某些活性有关构效关系,并对黄酮类化合物药理作用研究提出进一步展望.核心词：黄酮类化合物;药理作用;构效关系中图分类号：Q946.8文献标记码：AAprogressinpharmacologicalresearchofflavonoidsCAOWei-guo1，2，LIUZhi-qin1，SHAOYun1，TAOYan-duo*(1NorthwestInstituteofPlateauBiology，ChineseAcademyofSciences，Xining810001，China；2GraduateSchooloftheChi-neseAcademyofSciences，Beijing100031，China)Abstract：Thispapersummarizestherecentstatusofflavonoidcompoundsinpharmacologicalresearch.Expatiatingbioactivityandpharmacologicalfunctionsofflavonoidcompounds，thethesispostssomestruc-ture-activityrelationshipofflavonoidcompoundconcernsintrguctureanalysisandmechanismofaction,andbringsforwardprospectaboutitspharmacologicalfunctionresearch.:;;-Keywordsflavonoidscompoundspharmacologicaleffecstructureactivityrelationship力等药理作用.近年来,黄酮类化合物研究进入了一黄酮类化合物(flavonoidscompounds)是植物次生代谢产物,广泛地存在于自然植物中,以游离态或与糖结合为苷形式存在,不但数量种类繁多,并且构造类型复杂多样,体现出各种各样药理活性，能防治心脑血管系统疾病和呼吸系统疾病,具备抗炎抑菌,降血糖,抗氧化,抗辐射,抗癌,抗肿瘤以及增强免疫能种新层次,随着对其构效关系进一步研究,发现了某些药理作用作用机制,为其在医药、食品领域应用提供了理论根据,加快了黄酮类化合物开发运用.1黄酮类化合物功能构造黄酮类化合物是一类多酚化合物(polyphenolic收稿日期：-01-20；修改稿收到日期：-07-07基金项目：中华人民共和国科学院生命科学与生物技术局十五compounds),泛指两个苯环通过中央三碳链互相预研项目作者简介：曹纬国(1978-),男，汉族，在读研究生研究生.连结而成一系列C6骨架:-C-C36化合物[1]，具备如下C6-C3-C6天然黄酮类化合物多是此基本构造衍生物，且多以糖苷形式存在,常用取代基有-OH、-OCH3以及萜类侧链等,当前发现已达8000余种.但黄酮类化合物因构造不同,体现出来生物活性差别*通讯联系人.Correspondenceto：TAOYian-ze.502242西北植物学报23卷很大,研究表白：黄酮类化合物分子中心α、β不停止于2/M期作用,从而起到抑制肿瘤细胞增殖作饱和吡喃酮是其具备各种生物活性核心，C-7位羟基糖苷化和C-2-C-3位双键氢化则会引起黄酮类化合物生物活性减少,而A、B、C三环各种取代基则决定了其特定药理活性[2],从而决定了其不同生物活性.2药理作用及构效关系用,此作用在除去芹菜苷配基24h后可被逆转[5].BrownsonDM研究发现普通食物大豆中黄豆苷和染料木黄酮也具备抑制癌细胞生长生物活性[6].此外,黄酮及黄酮衍生物对某些致癌因子有抑制作用或拮抗作用,研究成果证明,槲皮素能有效诱导微粒体芳烃羟化酶、环氧化物水解酶,使多环芳烃和苯并芘等致癌物质通过羟基化,水解失去致癌活性,起到抗癌效果.黄酮类化合物抗癌抗肿瘤药理作用构效关系黄酮类化合物抗癌抗肿瘤作用研究由来已久,当前已发现具备抗癌抗肿瘤作用黄酮类化合物比较多,重要有槲皮素、水飞蓟素、芦丁、柚皮苷、杨梅黄酮和芹菜配基等.研究发现黄酮类化合物重要通过三种途径来达到抗癌、抗肿瘤作用,即抗自由基作用、直接抑制癌细胞生长和抗致癌因子等.许多致癌因子导致自由基在体内富集,引起脂质细胞脂质过氧化使细胞DNA解链断裂,从而引起癌症.黄酮类化合物具备抗自由基作用和抗氧化作用,可以通过抑制脂质过氧化引起细胞破坏而达到抗癌目.在对槲皮素抗自由基作用研究中发现,槲皮素在mmol/L-1浓度时就具备抗癌作用,是有效自由基捕获剂和抗氧化剂.槲皮素可通过三种形式起到抗自由基作用,即与超氧阴离子结合减少氧自由基产生；与Cu2+、Fe3+、Mn2+络合制止羟自由基形成；与脂质过氧化基(ROO)反映抑制脂质过氧化反映[3].黄酮类化合物还可作用于肿瘤细胞M期或S期,来干扰肿瘤细胞细胞周期来抑制肿瘤增殖,如查尔酮可抑制蛋白激酶C(PKC)活性,变化细胞蛋白质磷酸化过程来抑制肿瘤细胞生长[4].黄芩苷(baicalein)能强烈抑制3种肝癌细胞株柘扑异构酶Ⅱ活性,且能抑制肝癌细胞增殖.研究发现芹菜苷配基(apigenin)具备诱导C和308小鼠皮肤细胞和人白血病HL-60细胞周期2.1抗癌抗肿瘤(SAR)研究表白：黄酮抗癌抗肿瘤作用与其抗氧化G[11]抗自由基作用有很大关系,而黄酮类化合物抗自由基作用强弱受其构造影响,如C-2-C-3位双键,酚羟基取代模式及数目和羟基甲氧基取代以及B环上存在邻二酚羟基,都影响其抗癌效果[7].朱振勤等[8]研究了12种黄酮构效关系发现：羟基在B环上时比羟基在A环上具备更强抗自由基能力；C-3位羟基或配糖体也影响其清除自由基活性.此外，普通来说,查尔酮A环C-4位羟基是对蛋白激酶C(PKC)抑制必要基团,当其被修饰后,往往会引起黄酮类对PKC抑制活性减少甚至完全丧失.2.2抗心脑血管疾病黄酮类化合物可治疗心脑血管系统某些疾病,有降血脂、胆固醇作用,还具备抑制血栓和扩张冠状动脉等作用,可用于治疗高血压、动脉硬化.最早发现降压药是芦丁,后来又陆续发现黄芩苷、海棠素、刺槐苷、木犀草素-7-葡萄糖苷都是有效降压药,此外槲皮素、葛根素、山奈酚、黄芩素、茶多酚、芸香苷等都对心脑血管疾病起作用.黄酮类化合物可以阻断β受体在亚细胞水平上对线粒体能产生正性影响以及可以抑制心脏磷酸二脂酶(PDE)活性而具备变时性调节心肌收缩作用.心乐片重要成分为大豆总黄酮,可以明显增长冠脉血流量和脑血流量,并有减慢心率,使心肌收缩力削弱和减少血压等作用,有助于改进心肌耗氧和供养平衡[9],可有效地防治高血压和冠心病.黄酮类化合物具备扩张血管作用,可以改进心肌平滑肌收缩舒张功能,其作用机制与黄酮类化合物调节平滑肌细胞膜外Ca2+内流和细胞内Ca2+释放关于.甲基黄酮醇胺盐酸盐(MFA)前期研究表白：MFA有抗实验性心率失常、实验性心肌梗塞和实验性血栓形成作用,可以抑制钾钙引起兔积极脉条及平滑肌收缩[10].此外淫羊藿苷也具备扩张血管作用.动物实验证明大豆黄酮有降血脂和减少胆固醇作用,用大豆蛋白来饲养动物(家兔、大鼠、仓鼠、猪、狒狒、豚鼠)均能观测到血浆胆固醇减少.大剂量葛根素(500mg/kg)能明显减少血清胆固醇,并可使血糖有明显地减少[12],此外山楂中分离槲皮素-3-葡萄糖苷、牡荆素-4-鼠李糖苷和槲皮素也具备降血清胆固醇作用[13]；朱向明、赵振东研究发现茶多酚(greenteapolyphenols，GTPs)具备调节血脂代谢作用，GTPs能减少血甘油三脂(TG)、胆固醇(CHO)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-12期曹纬国,等：黄酮类化合物药理作用研究进展2243梅、许实波等从穿心草中分离得到1，6-二羟基3，C)，提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，减少5-二甲氧基酮(CX)具备直接抗炎作用，研究表白，[14]修饰载脂蛋白apoB和升高apoA,影响LDL氧化CX对二甲苯所致小鼠耳肿胀,乙酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增长,鸡蛋清致大鼠足肿胀这三种急性炎等,此外枸杞黄酮等也有降血脂作用.此外,槲皮素尚有抗凝血作用.人血小板细胞骨架重要由F-肌动蛋白、肌动蛋白结合蛋白和α-辅肌蛋白构成,它们构成微丝在血小板变形、颗粒释放、伸展和收缩中起着重要作用.宋芝娟等[15]就槲皮素对血小板作用进行了研究,发现槲皮素二硫酸酯二钠可强烈抑制凝血酶诱导猪血小板肌动蛋白汇集，IC可达到30μmol/L.由于血小板在血50症均有明显抑制作用[17].日本学者小菅卓夫等从甘草中分离得到了有抗炎活性黄酮类成分liquiritin[18],已经作为消化性溃疡药收入到日本医药物集中.药理实验证明棠茶总黄酮给药对巴豆油和角叉菜胶引起急性炎症和纸片埋藏引起慢性肉芽肿均有明显抗炎作用[19].耿东升等实验发现雪莲注射液能明显抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀，可是小鼠疼痛潜伏期明显延长[20].OnwukaemeND从尼日利亚民族植物药BaphianitidaLodd.中用层析法得到黄酮,对巴豆用,故槲皮素对于血栓栓塞性疾病有着广泛理论、应用价值.医学研究发现自由基是引起心脑血管疾病罪恶之源,而黄酮类化合物是一种极强自由基清除剂,分子中心α、β不饱和吡喃酮是其构效关系核心,其中抑制磷酸二脂酶活性与此类化合物中羰基和A环C-4羟基关于.Chan在黄酮和黄酮醇舒张大鼠离体胸积极脉实验中研究得出：C-3位羟基取代对黄酮醇刺激内皮依赖性血管舒张是很重要,同步还发现A环缺少羟基时会提高黄酮对血管舒张能力[16].2.3抗炎镇痛作用黄酮类化合物具备抗炎镇痛作用,在临床可用来治疗脓肿溃疡以及病原微生物引起炎症疾病等,当前国内开发新药中已有此类产品.当前已发现各种黄酮具备抗炎作用,前苏联学者研究表白,氨基乙酰香豆素(glycycoumarin)有较强消炎和抗变态作用,比磺胺和抗生素药效要好.杨东[24]栓形成与止血等各种生理、病理过程中起重要作油致小鼠耳肿胀有明显抑制作用[21].此外黄芪1001[25]3b苷、查尔酮等也具备很强抗炎作用.黄酮类化合物抗炎作用机制是在于其抑制前列腺素(PG)和白三烯C4(LTC4)合成.黄酮类化合物抗炎活性构效关系研究当中发现,银杏双黄酮抗炎活性随甲基数目增长而减少.此外，Panthong等对姜科植物BoesenbergiaPandurata中14个黄酮化合物进行了抗炎活性实验发现,黄酮和黄烷酮A环5和7位有甲氧基时,显示最强抗炎活性；C环2和3位双键对活性并不重要；5位上有羟基时活性明显减少；C环3位甲氧基对活性无影响；B环上甲氧基可使抗炎活性有中档限度减少.黄烷酮5和7位有羟基存在则无活性;无吡喃环可使查尔酮活性大大减少.黄酮类化合物亲脂性也许是影响抗炎活性重要因素,由于亲脂性对抑制脂氧化酶是必要[22].SartorL等通过27种黄酮化合物抑制白细胞胰肽酶E和白明胶酶实验发现,抑制白细胞胰肽酶E活性相应构造是由C-3位为羟基或半酰基、B环上有3个羟基、C-4`位上有一种羟基、并且C-2、C-3位是双键结合;抑制白明胶酶作用是由A环或B环的3个羟基决定,并且C-3位半酰基是必须的[23].2.4免疫调节作用黄酮类化合物能增强机体非特异免疫功能和体液免疫功能,黄酮类化合物可以通过对巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)、LAK细胞、细胞因子以及影响胸腺来进行免疫调节作用.据研究,沙棘总黄酮(TFH)能增长T细胞百分率、胸腺指数、脾特异玫瑰花形成细胞(SRFC)，