同型半胱氨酸-10月23日会议

同型半胱氨酸心脑血管疾病独立的危险因子以及其他多种疾病的危险因素北京九强公司概述根据世界卫生组织报告，全球每年约有7000万人死于血管疾病。在中国，每年因心血管病死亡的人数约为350万人，同时我国是脑卒中高发大国，现有约700万患者，每年新发病250万例，死亡200万人。概述另外，许多调查研究报告中还指出，高Hcy协同高血压、高血脂、糖尿病、肾病及不良嗜好如：吸烟、酗酒等会大大增加引发心脑血管疾病爆发的风险，因此经常监视和采取措施降低Hcy的浓度对预防心脑血管疾病的发生至关重要。传统的心脑血管危险因素老年、男性、家族史（3）高血压、高血脂、吸烟、糖尿病、不活动慢性肾病、酗酒、概述20-50%心脑血管病无传统的危险因素：新的危险因素？同型半胱氨酸热点之一胆固醇，历经30年，才被人们认识。同型半胱氨酸的研究历史1962年，Carson和Neil报导儿童同型半胱氨酸尿症是一种遗传性疾病；1964年，HarveyMndd及其同事发现Hcy尿症病因与β-胱硫醚合成酶缺失有关；1931年，Vincentduvigneaud由膀胱结石中分离出Hcy（1955年获得诺贝尔化学奖）；1.马凡样的表现——中枢神经系统的表现，如智力缺陷2.骨骼肌的表现——骨质疏松症3.眼睛的表现——异位晶状体4.血管表现——血管闭塞，血栓栓塞1234同型半胱氨酸尿症的特点同型半胱氨酸的研究历史1969年，McCully首次提出Hcy尿症，是由高水平的Hcy导致血管病变所引起。1976年，IcKen首次报导了冠心病患者存在Hcy代谢障碍；1988年，Kaug等发现MTHFR与Hcy的代谢有关；同型半胱氨酸的研究历史90年代以后，随着对Hcy体内代谢途径的确立，国内外学者围绕高Hcy与冠心病，周围血管疾病及脑血管疾病的关系进行了大量研究，认为Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素；同时，在数十个大型医学研究报告中指出Hcy是引起脑血管疾病的独立因子；1.正常：5~15μmol/L；2.轻度：16~30μmol/L；3.中度：30~100μmol/L；4.重度：100μmol/L；重度高HCY血症很少见，但轻度高HCY血症的发病率占正常人群的5%~7%。Hcy参考范围值年龄有关的Hcy水平平均同型半胱氨酸随年龄增加,4-10岁，11岁-14岁，15-18岁5.6,6.3,7.9µmol/L15–18岁组，男女.早餐cereal:血B类维生素较高，Hcy水平较低。MaeveA.Kerretal,PEDIATRICS123：627-635，2009什么是同型半胱氨酸？同型半胱氨酸（Homocycteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，它是蛋氨酸代谢的中间产物（蛋氨酸在ATP及甲基转移酶的作用下转化为S-腺苷Hcy，最终生成Hcy）。分子式：2CHCHHOOC2CH2NHSH其中：SH（巯基）具有反应性，可参与氧化还原反应和引起氧化应激。同型半胱氨酸的存在形式Hcy主要存在于细胞中，正常人每天产生15-20mmol/L，大部分在细胞内分解代谢，其中约有1.5mmol/L释放到血浆中两种形式存在：氧化型99%，还原型1%游离形式占20%，与蛋白质结合形式占80%（二硫化物形式，与蛋白质共价结合形式）游离形式极不稳定，受温度和储存时间影响会迅速与蛋白质结合同型半胱氨酸的代谢蛋氨酸同型半胱氨酸MethylTHF叶酸循环蛋氨酸循环胱硫醚半胱氨酸MethyleneTHFMTHFRMSSAHaseMATCBSSAMSAHRR-CH3去甲基化B2B12B6B6THF•其代谢依赖于几种B族维生素：VB12,VB6,叶酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸脱掉甲基，变成同型半胱氨酸S-腺苷-蛋氨酸（1）蛋氨酸在ATP及甲基转移酶的作用下转化为S-腺苷同型半胱氨酸，最终生成同型半胱氨酸。2CHCHHOOC2CH2NHSH（1）蛋氨酸在ATP及甲基转移酶的作用下转化为S-腺苷Hcy，最终生成Hcy；（2）一部分Hcy通过再甲基化途径，在蛋氨酸合成酶的作用下，以VB12作为辅酶因子、N-5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。（再甲基化的另一途径是：局限肝细胞内，以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱、Hcy转移酶的作用下完成蛋氨酸合成。）（3）一部分Hcy通过转硫途径在胱硫醚β合成酶的催化下，在胱硫醚裂解酶的作用下，生成α-酮丁酸和半胱氨酸。（后者再转变为谷胱甘肽或进一步代谢为硫酸盐经尿排出。此反应过程需要VB6的存在，反应不可逆。）（4）也有一部分Hcy由细胞直接释放到细胞外基质中（血浆），释放的多少受蛋氨酸合成酶及胱硫醚合成酶的影响，特别是后一种酶可使Hcy升高。影响同型半胱氨酸水平的因素1、遗传因素2、营养因素3、药物因素4、肾功能因素1、遗传因素：近年来发现MTHFR基因存在多态性，突变有十多种，常见的使C677T点的突变，且这种多态性可导致酶活性的降低酶活性下降50%，影响叶酸的活化，从而导致血Hcy水平的升高。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、β-胱硫醚合成酶的严重缺乏或基因发生突变（G919A）即：21号染色体上的鸟嘌呤被腺嘌呤取代。也会导致高Hcy血症的发生。如果严重遗传缺陷会发生HCY尿症HCY达400umol/L以上。（发生率1/20万）2、营养因素：摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B6是β-胱硫醚合成酶和γ-胱硫醚裂解酶的辅酶，当体内维生素B6缺乏，会使这两种酶的合成发生障碍；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。3、药物疾病因素：应用某些药物，如氨甲喋呤、一氧化氮、避孕药、抗癫痫药、痛经宁、降胆宁、消胆胺、茶碱及烟酸等。（它们会干扰叶酸、VB6和含硫氨酸的代谢，导致Hcy升高，而青霉胺可使Hcy下降。）4、肾功能因素：肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关键的作用。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标。有研究表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更能反映肾功能的程度。高同型半胱氨酸产生的原因及百分比：产生原因百分比1不健康的生活方式（不良嗜好、缺乏锻炼等）轻中度升高15%2营养（VB6、VB12、叶酸缺乏症）轻中度升高40%3MTHFR、β-胱硫醚合成酶、甲硫氨基酸合成酶三种关键酶基因的多态性（遗传缺陷或基因突变—基因碱基突变或插入缺失）引起的酶缺陷或活性下降导致Hcy升高中度升高40%4β-胱硫醚合成酶遗传严重缺陷重度升高1~2%同型半胱氨酸的致病机理在Hcy的作用下，破损的血管壁生成了斑块，促进动脉粥状硬化HCY可使氧化自由基大量产生引起内皮细胞损伤，使脂质过氧化和氧化型的低密度增加,从而对血管造成的损伤和破坏。同型半胱氨酸的致病机理1、氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用2、刺激血管、心肌平滑肌细胞增生3、促使心肌细胞钙超载4、酰化反应参与血栓、动脉粥样化形成5、干扰谷胱甘肽合成6、影响体内转甲基化反应1、氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用研究显示，Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。使内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。损伤内皮细胞，改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。2、刺激血管、心肌平滑肌细胞增生Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。在体外实验中，Hcy诱导血管平滑肌细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧自由基生成，并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，导致动脉舒张功能障碍。有研究表明，体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy刺激后，细胞DNA合成和细胞蛋白质含量均明显增加，并呈剂量与时间依赖性。说明Hcy还有促进心肌细胞增殖的作用。心肌细胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和恶性心律失常，为致死的重要危险因素。3、促使心肌细胞钙超载心肌细胞内钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超载可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化。有研究发现在培养的大鼠心肌细胞上观察到Hcy以剂量依赖方式增加心肌细胞[Ca2+]，提示Hcy能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。4、酰化反应参与血栓、动脉粥样化形成Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能发生分解形成具有环硫酯结构的Hcythiolactone。该反应为Hcy的活化形式，可促使血小板聚集，Hcy并可与载脂蛋白B形成致密的复合物，这种复合物易被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维结构，促进斑块钙化，参与动脉粥样硬化形成。Hcy还促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，使小动脉血管易于栓塞。5、干扰谷胱甘肽合成谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化或其它损害，并能维持维生素E的还原状态；另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性，抑制活性氧介质的清除，对机体造成危害。6、影响体内转甲基化反应Hcy浓度的升高可导致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄积，从而潜在性地抑制体内的转甲基反应。如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化，这可能是Hcy致病的关键因素。研究显示在高Hcy血症的慢性肾衰竭患者红细胞膜表面蛋白质的甲基化水平显著较正常人群低。增殖性疾病CVD甲状腺疾病生活方式遗传肾功能性激素年龄性别糖尿病药物B族维生素水平总Hcy影响Hcy的相关疾病与其他因素同型半胱氨酸与冠心病Nygardetal.,NEnglJMed,1997,337(4),230-236年0.700.750.800.850.900.951.000123456存活比例n=19n=44n=335n=125p0.001fortrendHcy范围(µmol/L)≥20.015.0-19.99.0-14.99.0血浆总tHCY五年存活率≥20μmol/L﹤70%15－20μmol/L﹤75%9-15μmol/L﹥85%﹤9μmol/L95%研究对象：冠心病患者（冠脉造影确诊）同型半胱氨酸与中风冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.430.02单支病变2947.1±1.615.2±1.81=0.16双支病变3554.7±1.617.41±2.030.053支病变3755.9±1.419.49±1.980.006北京阜外医院惠汝太教授的研究结果：——Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多——高Hcy水平与脑中风相关病例HcyP危险对照183212.8中风182314.70.001↑1.87缺血807↑1.72梗死513↑1.89出血503↑1.94同型半胱氨酸作为缺血性卒中复发的预测因子同型半胱氨酸在再发卒中和无再发卒中患者中的几何平均数13.51312.51211Hcy水平(µmol/L)11.5再发卒中患者P0.008无再发卒中患者BoysenGetal.,Stroke,2003,34,1258-1261随访1039名卒中患者，15个月105名发生再卒中者Hcy水平（几何平均数）为13.4μM，而未发生几何平均数为11.8μMHcy每增加10μM，再发生卒中的危险增加30%表明Hcy升高是再发卒中的独立危险因子欧洲同型半胱氨酸协同动作计划中同型半胱氨酸与总胆固醇的关系。O’CallaghanPetal.,BrJCardiol,2003,10:115-1174.03.63.22.82.42.