环境

2010年GMP对药品生产环境的要求微生物实验室布局与环境要求蒲公英制药技术论坛首发理论的践行者介绍内容介绍内容法规要求•法规要求•环境系统验证微生物实验室境•微生物实验室布局与环境要求•隔离器技术•无菌取样环境要求法规要求法规要求总体布局：“第七十条……无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室阳性对照实验室应彼此分开”抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室应彼此分开。”“第七十一条实验室的设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。”——新版GMP要求新版GMP要求法规要求法规要求总体布局：“第六十四条”质量控制实验室中药标本室通常应与生产区分开第六十四条质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室也应彼此分开。新版GMP要求——新版GMP要求法规要求微生物实验室微生物实验室应具有进行微生物检测所需的适宜、充分的设应具有进行微生物检测所需的适宜、充分的设施条件施条件施条件。施条件。微生物实验室微生物实验室的布局与设计应充分考虑到良好微生物实验室的布局与设计应充分考虑到良好微生物实验室操作规范和实验室安全的要求。操作规范和实验室安全的要求。实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污实验室布局设计的基本原则是既要最大可能防止微生物的污染，又要防止检验过程对环境和人员造成危害。染，又要防止检验过程对环境和人员造成危害。合适的规划及活动区域的合理区分将提高微生物实验操作的合适的规划及活动区域的合理区分将提高微生物实验操作的可靠性。可靠性。————20102010版中国药典版中国药典版中国药典版中国药典法规要求法规要求微生物限度检查应在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级单向流空气区域内进行，检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染。无菌操作，防止再污染——2010版中国药典法规要求法规要求法规要求法规要求验证要求•验证要求《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行验证。测试方法》的现行国家标准进行验证——2010版中国药典20102010年年GMPGMP对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求20102010年年GMPGMP对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求包括达到“静态”洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到静态和“动态”的标准。“静态”是指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操操作人员在场的状态。“动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量操作人员在现场操作的状态操作人员在现场操作的状态。2010年GMP对药品生产环境的要求A级高风险操作区2010年GMP对药品生产环境的要求A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶及扎盖区域与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。注意点:单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-054m/s0.54m/s。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。20102010年年GMPGMP对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求B级：无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区步骤的洁净区。20102010年年GMPGMP对药品生产环境的要求对药品生产环境的要求洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。A级无菌室的设计，目前国际上一般采用比较经济的做法：通过缓冲达到C级，再通过缓冲达到B级，最后在B级房间局部加层流罩达到A级层流罩达到A级。药品生产质量管理规范（新版药品生产质量管理规范（新版GMPGMP））菌药洁净度菌药洁净度无菌药品洁净度无菌药品洁净度洁净度悬浮粒子最大允许数/立方米微生物监测的动态标准度级别静态动态浮游菌cfu/m3沉降菌90mmCf/4表面微生物≥0.5um≥5.0um≥0.5um≥5.0um接触碟555指手套Cfu/Cfu/4humum55mmCfu/碟套Cfu/手套A级352020352020＜1＜1＜1＜1A级352020352020＜1＜1＜1＜1B级352029352000290010555C级35200029003520000290001005025C级35200029003520000290001005025-D级352000029000不规定不规定352000010050-GB/T16292GB/T16292--1629416294--20112011--0202--0101实施实施GB/T16292GB/T16292--1629416294--20112011--0202--0101实施实施尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数洁净级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5.0um浮游菌沉降菌（cfu/m3）（Cfu/1m）100级≤3，5000≤5≤110，000级≤350，000≤2，000≤100≤3100000级≤3500000≤20000≤500≤10100，000级≤3，500，000≤20，000≤500≤10300，000级≤10，500，00≤60，000≤1，000≤15环境系统验证环境系统验证尘埃粒子测定•尘埃粒子测定•浮游菌和沉降菌测定验证时，尘埃粒子、浮游菌、沉降菌超出标准，必须立即重新取样测试2次重新取样，测试2次。重新测试的结果必须全部符合标准规定。在取样测试前，必须进行清洁消毒。环境系统验证环境系统验证-生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。-记录整个验证时期的温度、湿度和压差的操作参数。-高效过滤器每年必须进行完整性测试和记录高效每年须行完性测试环境系统验证环境系统验证•除在生产过程中需进行微生物监控外，净化系统验证、清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。毒等操作完成后，也应进行微生物监控。洁净区微生物监控的动态标准如下：洁净区微生物监控的动态标准如下：洁净区微生物监控的动态标准如下：洁净区微生物监控的动态标准如下：级别浮游菌cfu/m3沉降菌（φ90mm）cfu/4小时表面微生物接触碟（φ55mm）5指手套//小时(b)（φ55mm）cfu/碟cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－注：()表中各数值均为平均值(a)表中各数值均为平均值。(b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。微生物室布局与环境要求微生物室布局与环境要求布局微生物实验室应远离交通干道厕所及污染区应选微生物实验室应远离交通干道、厕所及污染区，应选上、下水道及其他安装适宜的位置。微生物实验室与各配套功能区要集中减少污染便于管理和微生物实验室与各配套功能区要集中，减少污染，便于管理和使用。微生物实验室微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求微生物实验室微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求生活区、洁净区、无菌区和培养区等，无菌区域应与培养区完全分开培养区完全分开。隔离器技术生物安全柜的使用。微生物实验室微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求⑴无菌检查、微生物限度检查、无菌采样等应有独立设置的洁净室（区）或隔离系统。⑵配备相应的细菌（真菌）试验室、培养室、培养基及试验⑵配备相应的细菌（真菌）试验室、培养室、培养基及试验用具准备（包括灭菌）区、样品接收和储藏区、标准菌株储藏区、污染物处理区和文档处理区等辅助区域。微生物实验室微生物实验室布局与环境要求布局与环境要求各功能区域应明确标识，特别是菌种储藏区、污染物处理区阳性菌室等存在生物安全危害污染物处理区、阳性菌室等存在生物安全危害的区域。隔离系统的应用隔离系统的应用隔离器技术是一种有别于普通洁净室的特殊设施，适于无菌试验和无菌取样隔离器技术早已被FDA以及欧盟医药管菌试验和无菌取样。隔离器技术早已被FDA以及欧盟医药管理委员会所认证，2005版中国药典已收载此项技术，目前处于普及中，是未来实验室高洁净度环境的发展趋势。处于普及中，是未来实验室高洁净度环境的发展趋势。隔离系统的应用隔离系统的应用我国2010版GMP附录Ⅰ我国2010版GMP附录Ⅰ第四章隔离操作技术降低作降低操作人员的影响降低环境对产品污染的风险。隔离系统的应用隔离系统的应用隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。关键性因素:环境的空气质量、消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。微生物实验室微生物实验室的控制程序和操作规程的控制程序和操作规程-进出洁净区域的人和物建立控制程序和标准操作规程。按相关国家标准建立洁净室（区）和隔离系统的验证使用和-按相关国家标准建立洁净室（区）和隔离系统的验证,使用和清洁维护标准操作规程。-对可能影响检测结果的工作能够有效地控制、监测并作好详对可能影响检测结果的工作能够有效地控制、监测并作好详细记录。微生物微生物实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程微生物微生物实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程-建立对所用的消毒剂配制与使用程序。-污染微生物的样品，需进一步分析鉴定管理程序。-被检样品应有传递、储存、处置和识别管理程序。-实验室应有妥善处理废弃样品和有害废弃物的设施实验室应有妥善处理废弃样品和有害废弃物的设施和管理程序.-对意外事件应制定处理管理程序。实验室的控制程序和操作规程实验室的控制程序和操作规程无菌取样环境要求无菌取样环境要求抽样应建立规范化抽样程序应建规范化抽样程序⑴无菌抽样应在无菌试验室内进行。⑵严格的无菌防护措施。⑶如果可能，所有的样品包括非灭菌样品均应在具有无菌条件的特定抽样间进行无菌抽样。谢谢再见！谢谢再见！谢谢，再见！谢谢，再见！