樊嘉-肿瘤微环境

复旦大学附属中山医院复旦大学肝癌研究所樊嘉、周俭肿瘤微环境在肝癌转移复发中的作用炎症微环境肿瘤的第七特征肿瘤微环境—当前热点越来越多的研究揭示了肿瘤微环境对预后的重要性CancerCell,2005NatRevCaner,2007Cell,2006Nature,2009•肿瘤细胞•基质组分•细胞成分：成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞、BMDCs等•细胞外基质•细胞外分子、离子•理化状态（pH值等）LiottaLA,KohnEC.Nature.2001肿瘤是微环境疾病z肿瘤是由相对独立的多种类型细胞构成群体z肿瘤细胞与微环境存在动态的相互作用z肿瘤细胞与基质成分共同参与肿瘤的发生、发展及转移复发肿瘤微环境的研究现状NatureReviewCancer.2009,9:285Cell.2010,141:52JCellBiochem.2007,101:805微环境的焦点：炎症与免疫Nature,2008,454:436-44.炎症微环境参与肿瘤进展的每一环节正常上皮原位癌局部侵袭远处转移肿瘤的结局癌细胞与炎症/免疫细胞不同亚群炎症/免疫细胞平衡的结果微环境调控肿瘤复发转移（BMDCs）（BMDCs）骨髓来源细胞（BMDCs）构成为主的“预转移小巢”促进肿瘤远处转移CancerReviewCancer,2009;9:285骨髓原发瘤预转移小巢微转移灶肉眼转移灶骨髓转移肿瘤细胞微环境影响肿瘤转移的信号通路Cellcycle,2009,20:3267肿瘤微环境在肝癌转移复发中的研究进展肝癌多病因、多步骤、炎症背景炎症贯穿始终：正常肝细胞Æ癌前病变Æ临床肝癌Æ转移Oncogene,2007.解剖基础：肝血窦的特殊结构细胞基础：肝脏中含20~40%免疫细胞成份炎症基础：肝炎引起的免疫状态改变肝脏与免疫免疫特惠器官Hepatology,2006.肝窦内皮细胞（LSEC）¾¾受体介导机制吸收大分子物质受体介导机制吸收大分子物质¾¾阻止过路淋巴细胞直接接触肝细胞阻止过路淋巴细胞直接接触肝细胞¾¾表达表达MHCMHC--IIII类分子、共刺激分子类分子、共刺激分子¾¾具有抗原递呈功能具有抗原递呈功能肝脏细胞基础①LSEC肝脏细胞基础①LSEC与肝癌¾肝窦内皮毛细血管化是肝癌的一个特征。GastroenterolJpn,1991,26:336-43.¾小鼠门脉结扎诱导LSEC向毛细血管样内皮细胞转化。ArchHistolCytol,1999,62:401-11.¾CD34+LSEC是HCV相关肝癌预后的独立预测因素。HumPathol,2001,32:1363-70.¾CD34+LSEC可能与HBV相关肝癌的发生有关。IntJMolMed,2004,14:179-84.JImmunol,2006,177(10):7303.①微环境驯化editing②IL-4highIL-12low③受体表达④精氨酸酶Arginasepathway肝脏细胞基础②巨噬细胞肝脏细胞基础②巨噬细胞与肝癌z体外试验：促癌¾活化的MQ促进HepG2侵袭、转移。FEBSLett,2006,580:3042-50.¾MQ促进人SK-Hep-1迁移、侵袭。CancerRes,2007,67:5141-7.¾MQ诱导Foxp3+Treg而促进肝癌进展。IntJCancer,2009,125:1640-8.z体内证据：预测不良预后¾MQ密度与血管密度正相关。WorldJGastroenterol,2005,11:6521-4.¾癌旁MQ、MIF与肝癌不良预后相关。JClinOncol,2008,26,2707-16.¾癌内、边缘MQ密度与肝癌术后不良预后相关，而癌旁无关。HumPathol,2009,40:381-9.肝脏细胞基础③树突状细胞免疫多面手，癌细胞的“死亡之吻”肝脏细胞基础③树突状细胞与肝癌ClinCancerRes,2001.JHepatol,2005.JImmunol,2007.基于DC的肝癌疫苗初见成效肝脏细胞基础④T调节细胞抑制机体免疫促进免疫逃逸肝脏细胞基础④T调节细胞与肝癌z局部微环境—癌内¾数量：肝癌中Treg高于癌旁(8.7vs2.4%)¾功能：抑制CD4+CD25+细胞增殖及CTL效应功能z全身微环境—外周血¾数量：与正常人无显著差异(7.2vs9.2%)¾功能：TGF-β(+)表型显著升高（55.5%vs2.0%正常人）Hepatoloy,2005,411:722-30.CancerRes,2005,65:2457-64.JHepatol,2006,45:254-62.Gastroenteology,2007,132:2328-39.Hepatology,1997.Hepatology,1997.Hepatology,2003.肝脏细胞基础⑤星状细胞肝星状细胞的活化促进肝癌进展微环境参与肝癌转移复发调节—多因素、多靶点z非肝癌组织分子表达谱预测复发z免疫微环境及癌周微环境影响转移复发潜能z肝癌细胞存在免疫逃避的机制z肝癌细胞的分泌蛋白影响肿瘤转移肝癌癌周肝组织基因表达谱预测肝内复发NEnglJMed2008;359(19):1995-2004癌周免疫相关分子表达谱预测复发CancerCell2006;10(2):99-111我所与美国NIH合作研究微环境参与肝癌转移复发调节—多因素、多靶点z非肝癌组织分子表达谱预测复发z免疫微环境及癌周微环境影响转移复发潜能z肝癌细胞存在免疫逃避的机制z肝癌细胞的分泌蛋白影响肿瘤转移微环境免疫平衡决定肝癌复发转移调节性T细胞（Treg）促进肝癌复发JCO编者按：明确了机体抗肿瘤免疫反应的核心环节与机制，指导肝癌复发患者筛选及治疗EditorialGaoQ,FanJ.JClinOncol.2007,25(18).(IF=17.8)已他引110次进一步扩展研究理由肝癌微环境中癌周巨噬细胞密度及巨噬集落刺激因子与转移复发相关JClinOncol.2008,26:2707-16肝癌癌周微环境癌周炎症相关细胞DFSOS1.癌周活化星状细胞：独立预后指标2.联合HSC功能基因、Treg及MΦ：预测能力更强AmJClinPathol20091、癌周肥大细胞：OS的独立预测因子2、癌周肥大细胞与Treg——正相关3、两者联合：预测价值提高CancerSci2009微环境参与肝癌转移复发调节—多因素、多靶点z非肝癌组织分子表达谱预测复发z免疫微环境及癌周微环境影响转移复发潜能z肝癌细胞存在免疫逃避的机制z肝癌细胞的分泌蛋白影响肿瘤转移+-Originalcohort(n=240)Validationcohort(n=125)¾PD-L1促进肝癌免疫逃逸肝癌细胞免疫逃逸①1、PD-L1：独立预后因子2、PD-L2：无预后意义3、PD-Ls：与Treg正相关，与CTL无关ClinCacerRes2009¾肿瘤和宿主共同调节局部免疫状态肝癌细胞免疫逃逸②1、HLA-G：与肝癌侵袭性正相关2、HLA-G：抑制免疫；独立预测因子3、HLA-G阳性：上调Treg+/CD8+比例TTRHLA-GClinCacerRes2009微环境参与肝癌转移复发调节—多因素、多靶点z非肝癌组织分子表达谱预测复发z免疫微环境及癌周微环境影响转移复发潜能z肝癌细胞存在免疫逃避的机制z肝癌细胞的分泌蛋白影响肿瘤转移CTHRC1GAPDHTNTNTNTNTNTNTumorPeritumor0.000.010.020.030.04p=0.046RelativeexpressionlevelCTHRC1GAPDHNoRecurrenceRecurrenceNoRecurrenceRecurrence0.000.020.040.060.080.10p=0.010(n=29)(n=32)Relativeexpressionlevel‹CTHRC1在复发肝癌中的表达显著高于非复发肝癌胶原样细胞外基质蛋白（CTHRC1）肝癌中高表达课题合作单位上海市肿瘤研究所研究成果肝癌分泌蛋白研究DKK1在肝癌中高表达，与预后有关肝癌分泌蛋白研究YuB,QinWX,FanJ.JHepatol.2009.50(5):948-57DKK1在肝癌病人血清学检测初步结果‹DKK1在肝癌病人血清浓度高于正常人及肝硬化患者‹在AFP阴性的部分肝癌病人血清中，也可检出DKK1呈阳性0369121518100150200NormalLCHCC（34例）（14例）（128例）SerumDKK1level(ng/ml)肝癌分泌蛋白研究课题组已发表与微环境相关论文1.Hepatology.2010,52(1).IF=10.82.JHepatology.2010,inpress2篇IF=7.83.Hepatology.2009,49(2).IF=10.84.Hepatology.2009,49(2).IF=10.85.JHepatology.2009,50(5).IF=7.86.JGastroenterol.2009;44(6).IF=2.97.AmJClinPathol.2009,131(4).IF=2.58.BMCCancer.2009,9(2).IF=2.79.CancerSci.2009,100(7).IF=3.710.JCancerResClinOncol.2009,135(3).IF=2.211.ClinCancerRes.2009,15(3).IF=6.712.JClinOncol.2008,26(16).IF=17.813.Hepatology.2008,48(2).IF=10.814.ClinCancerRes.2008,15(5).IF=6.715.JClinOncol.2007,25(18).IF=17.816.CancerCell.2006;10(2).IF=25.3SCI论文共17篇IF512篇，其中IF107篇展望‡免疫、炎症微环境与肝癌的发生、发展和转移复发密切相关，且有其本身的特点‡肝癌微环境参与转移复发调节机制研究，探索行之有效的干预手段，是转化医学的重要方向Thanks!