儿童脑胶质瘤诊疗规范（2021年版）

1附件1儿童脑胶质瘤诊疗规范（2021年版）一、概述胶质瘤（Glioma）是儿童和青少年最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有儿童颅内肿瘤40%～60%。胶质瘤起源于大脑和脊髓中的胶质前体细胞。根据世界卫生组织（WHO）对脑肿瘤的分类，胶质瘤又分为低级别（Ⅰ级和Ⅱ级）和高级别（Ⅲ级和Ⅳ级）肿瘤。其临床表现非常广泛，大多数儿童胶质瘤表现为良性、生长缓慢的病变，WHO分类为Ⅰ级或Ⅱ级。这些儿童低级别胶质瘤（LowgradeGlioma,LGG）与成人LGG有着根本的区别，较少发生恶性转化，整体生存率良好。然而，相当一部分胶质瘤在短时间内发展迅速，WHOⅢ级或Ⅳ级高级胶质瘤（HighgradeGlioma,HGG），基本上无法治愈，甚至在几个月内就会致命。在过去的十年里，儿童胶质瘤的分子生物学方面取得了前所未有的进展。全球范围内大规模合作研究已经对不同年龄、不同级别和不同组织学的胶质瘤基因组和表观遗传学改变进行了分类。这些研究揭示了具有不同分子、病理和临床特征的生物亚群，与胶质瘤患者的管理有着明显相关性。虽然儿童脑肿瘤的病理分类是一门新兴的发展很快的特殊学科，但脑胶质瘤的分类目前仍参考2016年WHO中枢神经系统2肿瘤分类。本规范主要涉及儿童常见LGG、HGG的诊治（儿童室管膜肿瘤有独立的规范）。儿童脑胶质瘤治疗需要神经外科、影像科、病理科、放疗科、肿瘤内科和神经康复科等多学科合作，遵循循证医学原则，目的是改善儿童胶质瘤患者的日常管理，并对患者进行长期随访观察，以提高生活质量和预防LGG的长期后遗症。为HGG患者努力寻找有效的治疗手段，采取规范化、个体化综合治疗措施，以期达到最好的治疗效果，尽可能延长患儿的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。二、适用范围根据病史、查体、影像学检查、病理形态学、免疫组化、基因检测、分子生物学等检查确诊的儿童脑胶质瘤。其具体分类见《2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准》（见附表1）。三、诊断（一）临床表现儿童脑胶质瘤的临床表现主要包括颅内压增高、癫痫发作和神经功能损伤三大类。1.颅内压增高表现：肿瘤占位效应或因占位堵塞脑室引起脑积水均会引起颅内压增高表现，包括视盘水肿、恶心、呕吐、头痛等，小于两岁的患儿因其颅缝未完全闭合，可以表现出头围异常增大、易激惹、嗜睡、颅神经症状及呕吐等。2.癫痫发作：胶质瘤位于幕上时常引起癫痫症状，表现3为发作性意识障碍、伴或不伴肢体抽搐等。3.神经功能损伤：肿瘤生长部位不同，可引起各种神经功能损伤症状。如生长在下丘脑-视觉通路部位的视路胶质瘤可引起视力下降、视野缺损、激素及电解质代谢紊乱等；位于功能区的胶质瘤可引起一侧肢体偏瘫；位于脑干的胶质瘤可引起呃逆、注视麻痹、面部感觉障碍、听力减退等颅神经损害症状，侵犯小脑时则可表现出走路不稳、眼球震颤、共济失调和肌力减退等。4.其他表现：在婴儿和幼儿中，下丘脑胶质瘤可能会导致或合并其他表现。（1）间脑综合征：表现为瘦弱、生长缓慢等。这类儿童可能有头大、间歇性嗜睡和视觉障碍等。另外，如出现眼视觉困难或行为异常、斜颈、尿崩症、生长发育落后、脊柱侧凸和长期背痛、头痛持续时间长等需要警惕中枢神经系统肿瘤，尤其是LGG的诊断。（2）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosistype1,NF1）：表现为多样性、系统性广泛损害，可发生于身体任何部位，以多发神经纤维瘤，皮肤色素沉着为特征，多分布于躯干及四肢皮下，常出生时即有，随年龄增长而增大，主要沿神经通路呈葡萄状、丛状、串珠状分布。存在以下两项症状即可诊断为NF1：①6个牛奶咖啡斑（青春期后直径≥1.5cm，青春期前直径≥0.5cm）；②任何类型的神经纤维瘤≥2个或丛状神经纤维瘤≥1个；腋窝或腹股沟雀斑状色4素沉着；≥2个Lisch结节（虹膜错构瘤）；蝶骨翼发育不良、缺如或长骨皮质薄、发育不良。患有NF1儿童发展为WHOI级和II级星形细胞瘤的几率增加；在所有NF1患者中，多达20%患者会发展为视路胶质瘤（opticpathwayglioma,OPG）。（3）结节性硬化症：易发生LGG，尤其是室管膜下巨细胞星形细胞瘤。TSC1或TSC2的突变会引起哺乳动物雷帕霉素（mTOR）途径靶点的通路改变，导致增殖增加。室管膜下巨细胞星形细胞瘤通过抑制mTOR通路对靶向治疗非常敏感。（二）辅助检查1.影像学检查：影像学诊断要点见附表2。（1）头颅CT和/或头颅MRI（平扫、增强）：是目前最主要检查方法。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。观察：①病灶的生长部位；②病灶是否为实性、囊性或囊实性；③病灶是单发或多发；④病灶是否存在钙化、出血及血供情况；⑤是否合并其他疾病或畸形。临床拟诊OPG的患儿首选头颅MRI，典型的病变为视神经、视交叉、视束或下丘脑部位的病灶，T1加权成像（T1WI）低信号，T2加权成像（T2WI）呈高信号，均明显强化。病变多呈多叶状，偶可见囊变。MRI弥散加权成像可以鉴别OPG5与下丘脑错构瘤、髓鞘空泡化，尤其是合并NF1患儿。（2）头颅MRS分析颅内病灶的良恶性；头颅DTI分析颅内病灶与传导束之间的联系；DSA脑血管造影明确颅内病灶的供血动脉、引流静脉和周边血管的情况；（3）应用神经外科导航系统把患儿术前的影像学资料与患儿的具体位置通过高性能计算机紧密地联接起来，准确显示出患儿颅内病灶的三维空间位置及其邻近重要神经血管结构；（4）临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用PET-CT确定病变代谢活性最高的区域。2.实验室检查（1）一般常规检查：血常规、凝血常规、肝肾功能、尿常规、心电图、正位胸片、血清电解质Na+、K+、Cl-；（2）内分泌指标检测：TT3、TT4、FT3、FT4、ACTH、FSH、LH、皮质醇、睾酮、hGH，如果内分泌指标异常需排除肾上腺疾病；（3）脑脊液检查：在无禁忌情况下，腰穿送检脑脊液，脑脊液常规、生化、癌细胞检查，明确是否存在脑脊液播散转移；（4）眼科检查：完善视力、视敏度、视野、眼底检查、瞳孔测试、眼球运动等眼科检查，评估视觉功能受损情况；（5）肿瘤标记物AFP、CEA、β-HCG；脑脊液肿瘤脱落细胞检测；6（6）筛查患儿肿瘤相关性分子标记物（根据当地医院具体情况可选择）。3.术前神经功能评估根据肿瘤累及的脑功能区及患儿的配合程度尽量完善，包括：韦氏儿童智力测验、西部失语症检查（WAB）中文版、ABC失语症检查、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）、症状自评量表（SDL90）。视力损伤者还应完善视力、视野、眼底检查及视觉诱发电位等。术前合并癫痫发作者应至少完善24h视频脑电监测。4.病理及分子病理学标准的脑胶质瘤病理报告内容应包括：患者基本临床信息；肿瘤部位；免疫组织化学与分子病理学检测结果；组织学类型、分级及分子病理学诊断和分级；特殊情况备注等。根据2016年世界卫生组织的《2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准》，各胶质瘤具有不同的组织学特征和分子表型特点。但儿童胶质瘤的分子特征有别于成人，尤其是儿童LGG的分子异常与成年胶质瘤不同。例如，毛细胞和弥漫性星形细胞瘤为代表的LGG涉及BRAF激活和ERK/MAPK通路的基因组改变在毛细胞性星形细胞瘤的散发病例中非常常见。成人LGG表现出频繁的TP53突变。5%～10%的儿童LGG发生恶性转化。（1）儿童低级别胶质瘤（pediatriclow-gradegliomas，PLGG）7PLGG是儿童最常见的脑肿瘤类型,约占儿童各种颅内肿瘤的25%。最常见类型包括：毛细胞型星形细胞瘤（WHOⅠ级）、多形性黄色细胞型星形细胞瘤（WHOⅡ级）、弥漫性星形细胞瘤（WHOⅡ级）、节细胞胶质瘤（WHOⅠ级）、胚胎细胞发育不良型神经上皮肿瘤（WHOⅠ级）、血管中心型胶质瘤（WHOⅠ级）及室管膜下巨细胞星形细胞瘤（WHOⅠ级）等。PLGG特征性的基因改变，多累及MAPK信号通路，包括:BRAF基因融合突变或V600E点突变、FGFR1点突变、NF1突变、CDKN2A以及NTRK2突变等。而成人胶质瘤常出现的分子病理改变（如IDH、1p19q缺失，TP53、Tert表达异常等）也鲜见于PLGG。PLGG还有一个不同于成人的显著临床特点，即很少向高级别胶质瘤转化。①毛细胞型星形细胞瘤：一种界限清楚，生长缓慢的星形细胞瘤，多见于儿童和年轻人，常呈囊性。分子病理学：BRAFV600E基因突变、KIAA1549-BRAF融合基因。毛黏液样型星形细胞瘤：一种毛细胞样肿瘤，与毛细胞型星形细胞瘤密切相关，具有明显的黏液样基质和以血管为中心的形态单一的双极性肿瘤细胞。分子病理学：KIAA1549-BRAF融合基因。②多形性黄色星形细胞瘤和间变性多形性黄色星形细胞瘤：一种预后相对较好的星形细胞肿瘤，常发生于儿童和年轻人，好发于大脑半球的浅表部位，常侵及脑膜。典型的8组织学特征包括表达GFAP的多形性细胞和脂质化细胞，这些细胞常被网状纤维和嗜酸性颗粒小体包绕。根据核分裂像，可将肿瘤分为多形性黄色星形细胞瘤（WHOⅡ级，＜5/10HPF）和间变性多形性黄色星形细胞瘤（WHOⅢ级，≥5/10HPF）。其中，间变性肿瘤可伴坏死。分子病理学：BRAFV600E基因突变。③弥漫星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤：弥漫星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤在儿童相对少见，特别是成人绝大多数具有的IDH突变，在儿童鲜见。④室管膜下巨细胞型星形细胞瘤：一种良性、生长缓慢的肿瘤，典型部位是侧脑室壁，由大的节细胞样星形细胞构成，与结节硬化症密切相关。分子病理学：TSC1、TSC2基因突变。⑤血管中心型脑胶质瘤：常见症状是癫痫发作，是一种生长缓慢的脑胶质瘤，儿童和青年人多见。组织学特点为血管中心性生长，单形性双极瘤细胞和室管膜分化。分子病理学：MYB-QKI融合基因。⑥胚胎发育不良型神经上皮肿瘤：DNET是一种不常见的良性皮质内病变，常表现为边界清楚、楔形囊泡状皮质内肿块。大多位于幕上，最好发于颞叶，其次为顶枕叶。组织学特点是肿瘤主要由少突胶质细胞样细胞、神经元和星形细胞3种细胞成分混合组成。免疫组化特征为突触囊泡蛋白、神9经纤维细丝蛋白和S-100蛋白染色可见，标记阳性的神经元散在分布于大量少突神经胶质样细胞间。⑦节细胞胶质瘤：是一种含有神经胶质成分和神经元的混合性肿瘤，可能是一种错构瘤，可发生于颅内的任何部位，但以颞叶最为多见，是颅内肿瘤中最常见的导致癫痫的原因。肿瘤常为小结节，边界清楚但无包膜，质较硬，常有囊变和钙化。大多数为良性肿瘤，极少数恶性，病死率低，预后相对良好。好发于儿童。（2）儿童高级别胶质瘤（pediatrichigh-gradegliomas，PHGG）①先天性和婴儿高级别胶质瘤：在儿童高级别胶质瘤中，先天性和婴儿期胶质母细胞瘤有时在生物学行为与儿童期和成年期不同，它们往往有更好的预后。先天性高级别胶质瘤通常在产前超声检查中发现，常表现为位于大脑半球的占位，可产生中线移位和脑积水。先天性和婴儿高级别胶质瘤中常见MET/ALK/ROS1/NTRK改变。也可以携带PTEN缺失和TP53的突变，但EGFR扩增、IDH和组蛋白突变少见。这可能是这一类肿瘤有较好预后的原因。②伴H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤：2016版WHO中枢神经系统肿瘤新分类将分子病理诊断与组织病理诊断相结合，将具有组蛋白H3突变的中线结构胶质瘤单独作为一个新的类型。此类肿瘤多位于中线部位（丘脑、脑干及脊髓），10好发于儿童和青少年，也可见于成人，其临床症状及影像学检查无明显特异性，组织病理学分级为WHOⅡ级，但肿瘤进展迅速，中位生存期9～12个月，故其临床分级为WHOⅣ级。③弥漫性桥脑胶质瘤（DIPG）:好发于5～9岁儿童，没有明显性别差异。因发病部位及浸润性生长的特点，治疗困难，预后极差。H3K27M基因突变是小儿弥漫内生性桥脑胶质瘤最常见的基因改变（约占80%），预示患者预后更差。四、治疗（一）