环境化学因素与机体相互作用的一般规律

第二章环境化学因素与机体相互作用的一般规律一、毒物与机体相互作用的一般规律二、生物膜与生物转运三、毒物在体内的吸收途径四、毒物在体内的分布与贮存五、毒物在体内的排除六、毒物的代谢转化七、毒物的动力学模型一、毒物与机体作用的一般规律•中毒的时相•中毒的病理过程中毒的时相•暴露相——机体与外源性化学物相接触，使化学物质通过不同的途径和方式被吸收进入体内的过程。——有效接触量，暴露水平可被机体吸收进入体内的毒物的剂量。——化学物的存在形式、理化性质、有效浓度、使用方式、防护条件、接触途径、暴露部位的情况。•毒动力学相——毒物的吸收、在体内的分布、毒物的代谢转化和排除这些环节。——生物有效剂量毒物经呼吸道、消化道及皮肤吸收后，到达血液循环的剂量部分。——决定作用部位的毒物或其活性代谢产物的浓度。•毒效相——毒物或活性代谢产物与作用部位分子相互作用，引起一系列生物化学和生物物理改变，最后导致可观察的毒效应。——靶器官毒物或活性代谢产物直接作用的部位。——效应器官由于一系列的过程而产生某种效应的器官。靶器官效应器官中毒的病理过程•潜伏期•中毒期•终局期整个病程阶段有长有短，所以中毒就有急性、慢性之分。又由于某些附加因素的存在，可发生相应的病发症。毒物吸收呼吸道皮肤消化道进入损伤部位毒物的排除全身分布局部蓄积靶器官损伤及全身病理过程并发症附加因素痊愈病理状态死亡并发症潜伏期终局期中毒期二、生物膜与生物转运•生物膜的结构•生物膜的功能•环境化学物通过生物膜的方式生物膜的结构生物膜质膜：包围在细胞外的膜细胞核和各种细胞器外面包围的膜7-10nm•生物膜上的蛋白质与物质转运功能有关——通道、载体、离子泵与辨认和接受细胞外特异化学物质有关——受体与化学物的代谢转化有关——酶类与细胞的免疫功能有关——免疫球蛋白等——许多毒物在生物膜上都有相应的受体，这些受体即为毒物的毒作用靶。有机磷化合物膜外表面的乙酰胆碱酯酶氰化钾线粒体内膜的细胞色素C氧化酶化学的出胞入胞膜上的离子通道蛋白、载体蛋白生物膜的功能保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定；选择性地允许或不允许某些物质透过，以便吸收和排出一些物质；传递信息；生物膜上的酶类（如混合功能氧化酶类等）还对化学物质的生物转化过程起催化作用。环境化学物通过生物膜的方式1.被动转运（1）简单扩散——生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即顺浓度梯度）扩散。——影响简单扩散的主要因素如下：生物膜两侧化学物的浓度梯度脂/水分配系数化学物质的解离度和体液的pH膜内外两侧蛋白质的种类与数量V=KA(C1-C2)/D•脂/水分配系数化合物非离子化化合物在小肠内的吸收百分率脂/水分配系数（氯仿）戊硫代巴比妥67100苯胺5426.4酰基苯胺437.6乙酰水杨酸212.0巴比妥酸50.008甘露醇20.002•但是，脂溶性过大的物质，如磷脂等，也不易经简单扩散进入细胞。•因为膜两侧存在水相，化学物要想通过膜进出，必须具有一定的水溶性才能实现。•因此，只有脂溶性、水溶性都高的化学物才更容易以简单扩散的方式进出细胞。•化学物的离解状态弱酸性化合物在酸性条件下易于吸收。弱碱性化合物在碱性条件下易于吸收。•化合物在生物膜上扩散的速率，与膜两侧体液中蛋白质的浓度，以及与之结合的亲和力有关。•不同组织的细胞，膜组成和细胞内外蛋白质组成有差异，所以不同的化学物在不同细胞中的通透性也各有特点。（2）膜孔滤过——滤过是环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。——生物膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们是由嵌入脂质双分子层中的蛋白质结构中某些亲水性氨基酸构成。如在膜的两侧存在着流体静压或渗透压差时，水就能携带小分子溶质经亲水性膜孔顺压差而透过生物膜。凡分子直径小于膜孔的化学物，均可随同水流透过生物膜。•大多数细胞的膜孔径较小，约为0.4nm，如肠道上皮细胞和肥大细胞。•肾小球毛细血管的内皮细胞，膜孔较大，7-10nm。•相对分子量小于100-200的化合物均可通过直径为0.4nm左右的亲水性孔道，如经口服的铅盐10%、锰盐4%、镉盐1.5%和铬盐1%可被胃肠道吸收。•相对分子量小于白蛋白分子的化合物可通过直径3-4nm左右的亲水性孔道，如水由肾小球滤过时，除蛋白质分子不能透过外，其余溶于血浆中的物质均可透过肾小球的亲水性孔道进入肾小管。（3）易化扩散——不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度处向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。——不消耗代谢能量。——具有一定的主动性和选择性，但只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。•以载体为中介的易化扩散载体蛋白质的一个重要功能特性是：能在一定条件下发生分子构性的改变并和被转运的物质发生可逆性的结合。选择特异性呈现饱和现象呈现竞争性抑制•以通道为中介的易化扩散——通道蛋白是一类膜蛋白，其最重要的功能特性是它可以处于封闭或开放等不同的功能状态。——开放状态时，由于蛋白质的分子构型或构象的改变而形成通道，允许某些特定的化学物质，主要是某些离子由膜的高浓度一侧流向低浓度一侧。——功能状态的改变通常是突然出现的，受膜两侧电位差的变化或膜环境中是否存在某些特定的化学信号的控制。特异性饱和性2.主动转运——化学物伴随能量的消耗由低浓度处向高浓度处转运以透过生物膜的过程称主动转运。——主要特点是：需有载体（或称运转系统）参加。化学物可逆浓度梯度而转运，故需消耗一定的代谢能量，因此代谢抑制剂可阻止此转运过程。载体对转运的化学物有一定选择性，化学物必须具有一定适配的基本结构才能被转。具有饱和现象。竞争性抑制（铅—钙，铊—铁，5-氟尿嘧啶—嘧啶）•钠钾泵•钙泵•肝细胞的主动转运系统可将铅、镉、砷等化学物运入胆汁而排出体外•肾脏有2种、肝脏有3种、神经组织有2种主动转运系统负责外源性化学物的主动转运。3.吞噬与胞饮作用（1）吞噬作用一些固态颗粒物质与细胞膜上某种蛋白质有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可改变这部分膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞，这种转运方式称为吞噬作用。血液白细胞的吞噬作用等（2）胞饮作用液滴异物也可通过此种方式进入细胞，称为吞饮或胞饮作用。——肠粘膜上皮细胞对镉、汞、铅化合物的胞饮作用——肺吞噬细胞及肝脾网状内皮细胞也能利用胞饮作用从血液中排除某些毒物。吞噬和胞饮作用可合称入胞作用或膜动转运受体中介式入胞学说三、毒物在体内的吸收途径•定义：环境化学物经各种途径通过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验•鱼类鱼鳃（直接）消化道（间接）皮肤（吸收较少，无定量数据）1.经呼吸道的吸收•气体——氧化气体（硫、氮的氧化物、臭氧）——其他气体（低级烷烃及其衍生物、某些芳香族化合物及HCl、H2S、NH3、CO等无机化合物）•气溶胶——固体——液体——生物（病毒、细菌、花粉、孢子等）•气体的吸收肺泡的结构与功能血/气分配系数K=血液中毒物浓度/肺泡中毒物浓度肺的通气量与血流量血/气分配系数较低，即使通气量增加，也不能使吸收入血的气体增多，还必须增加血流量，才能使吸收增多。血／气分配系数较高的气体，极易由肺泡吸收进入血液，因此增加通气量即呼吸频率或每分钟通气量就能使吸收增多。气体的分子量及在水中的溶解度溶于水的气体大多通过亲水性孔道被转运，所以溶解度高和分子量小的气体容易吸收。溶于生物膜脂质的气体吸收情况主要取决于脂／水分配系数，脂／水分配系数越大越易被吸收，较少受分子量大小的影响。气体的溶解度与上呼吸道阻留率溶解系数=水中的溶解度/空气中的浓度气态毒物溶解系数相对溶解速度上呼吸道阻留率HF500100100HCl480.60100100SO243.265842Cl22.451617NO2060•气溶胶的吸收•10-30微米降尘•10微米飘尘0.5-5微米的对人体危害最大•进入肺泡的气溶胶，有数条途径：——直接由肺泡吸收进入血液——随粘液咳出或咽入胃肠道——游离或被吞噬的颗粒可通过肺泡间质进入淋巴系统——有些颗粒可长期留在肺泡内，形成肺泡灰尘病灶或结节2.经消化道的吸收•口腔（吸收少，原形，作用时间长）•胃（酸性物质）•小肠（长，表面积大，主要的吸收器官）•经胃肠道吸收的主要方式：（1）简单扩散是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。分子量小的(200D以下)，脂溶性大的，极性低的化学物较易通过生物膜被吸收。（2）滤过小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收，例如，经口摄入的铅盐10%,锰盐4%,镉盐1.5%和铬盐1%可被胃肠道吸收。（3）主动转运机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。例如铅可利用钙的运载系统，铊、钴和锰可利用铁的运载系统；抗癌药５-氟尿嘧啶（5-FU）和５-溴尿嘧啶可利用小肠上皮细胞上的嘧啶运载系统。（4）吞噬与胞饮作用偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。（5）淋巴管吸收脂肪经肠道吸收后，与磷脂和蛋白质一起形成乳糜微粒，经胞吐作用进入细胞外空间，通过淋巴管直接进入全身静脉血流。某些脂溶性外源化学物也可沿这一途径被淋巴管吸收。例如苯并(a)芘、３-甲基胆蒽和顺二甲氨基芴以及DDT都式通过这种方式吸收的。•影响毒物被消化道吸收的影响因素（1）毒物的理化特性脂溶性晶体、胶体水溶性、干燥粉末颗粒大小（胞饮作用？）外源性化学物的剂型溶剂（2）胃肠各段和血浆的pH值胃液：pH2肠液：趋向中性，pH6.6左右弱酸性物质在膜的碱性一侧分布较多，在酸性一侧分布较少，弱碱性毒物则相反。（3）胃肠道的内容物、酶及细菌群落——胃肠道的内容物可与外源性化合物反应——内容物可与生物膜组成反应，从而改变膜的通透性——食物中化学物质间的竞争——酶和某些菌群，可使某些化学物质形成新的化学物而改变毒性（如小肠内的一些菌丛可将芳香硝基化合物还原成可疑致甲状腺肿和致癌的芳香胺；在婴儿体内由于胃肠道pH过高并存有大肠埃希氏菌等菌丛，使进入体内的硝酸盐还原产生亚硝酸盐，血液中变性血红蛋白增多，导致高铁血红蛋白血症，而成人则不会）（4）胃肠运动胃肠运动减弱，毒物停留时间相应延长，可使吸收增加。3.经皮肤的吸收•皮肤的通透性不高。•氯仿可透过完整健康的皮肤引起肝损害，有机磷杀虫剂和汞的化学物可经皮肤吸收，引起中毒以至死亡。•吸收途径表皮细胞（角质层、发层、真皮层、血液）绕过表皮细胞，经毛囊、皮脂腺、汗腺吸收•经皮吸收的两个阶段——穿透相（穿过角质层的过程，单纯扩散，速度较慢）角质层厚度角质层的完整性化学物浓度化学物质脂溶性分散度——吸收相（经过颗粒层、棘细胞层、生发层和真皮，最终进入血液的过程，快速）各层细胞都富有孔状结构，不具屏障功能，外源化学物极易透过，然后通过真皮中大量毛细血管和毛细淋巴管而进入全身循环。脂水分配系数1•影响经皮吸收的因素化合物外界气象条件皮肤结构（种属，由强至弱：兔、鼠、豚鼠、猪、人）（角质层厚度）（表皮的脱水、脱脂作用）四、毒物在体内的分布与贮存1.分布——环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。——原则上随血液循环全身性、均匀性分布。——实际上，同一种环境化学物在体内各组织器官的分布是不均匀的。——不同的化学物在体内的分布也不一样。影响体内外源性化学物分布的因素：——器官组织的血流量（如各个器官组织血管网的丰富程度）——毒物与血浆组织的结合能力——器官组织对毒物的亲和力（膜结构、细胞成分）——毒物的理化性质、代谢转化特点——各种屏障的作用（1）主要贮存库或蓄积库——进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或体内各组织成分结合，积聚在特定部位。——在全身分布中，毒物含量或浓度较高的组织器官。元素部位元素部位Cd肾、肝、主动脉Ru肌肉、肝Pb骨、主动脉、肝、肾、头发Cr肝、肺、皮肤Hg肾、脂肪、头发Co肝、肾B