培训讲课内容

抗菌药物的特征与应用原则长清区人民医院王倩一、概念与分类•抗生素(antibiotics)：由细菌、真菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗其它微生物作用的活性物质。完全来源于微生物的称为天然抗生素;在天然抗生素母核上加入不同侧链或通过母核结构改造而获得的为半合成抗生素。•合成抗菌药物(Syntheticantibacterials)完全化学合成如磺胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类等。抗菌药物分类-用途抗生素合成抗菌药抗菌药物抗肿瘤抗真菌抗结核抗细菌抗生素分类—化学结构分类•㈠抗生素1.β内酰胺类青霉素等；2.氨基糖苷类庆大霉素等；3.大环内酯类红霉素等；4.四环素类四环素等；5.酰胺醇类氯霉素等；6.多肽类万古霉素等；7.林可霉素类林可霉素等；8.磷酸类磷霉素合成抗菌药物分类—化学结构分类•㈡合成抗菌药物1.喹诺酮类吡哌酸等；2.磺胺类及甲氧苄氨嘧啶；3.硝基咪唑类甲硝唑等；4.硝基呋喃类呋喃唑酮等。抗菌药物分类—作用机制（2）抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）（3）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类（4）作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类（1）干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸（5）损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类（6）其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）二、常用抗菌药物的特征-内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类天然青霉素类(如青霉素G)耐酶青霉素(如苯唑青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素)第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋辛)第三代(如头孢他定)第四代(如头孢吡肟)-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等)单环类(氨曲南)头霉素类(头孢西丁)碳青霉烯类(泰能)氧头孢烯类(拉氧头孢)㈠、抗生素（Antibiotics）青霉素类品种分布（1）窄谱（天然）：青霉素G、青霉素V；G+球菌、嗜血杆菌属、致病螺旋体（2）耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（骨组织C高）；美西林、替莫西林（抗G-）；（3）广谱青霉素类：氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林；羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林（抗绿脓）；磺基青霉素：磺苄西林（抗绿脓）；酰脲类青霉素：哌拉西林、美洛西林（抗绿脓）阿洛西林（胆C血C)。应用举例•（1）大叶性肺炎大多由肺炎球菌引起，除耐药菌株外，常选用青霉素。如疗效不佳，可能提示致病菌为耐酶菌株，应改用头孢曲松或头孢噻肟。•（2）葡萄球菌性肺炎大多由产酶葡萄球菌所致，可选用耐酶青霉素。病情重的可静滴氟氯西林，次选氯唑西林；如选用苯唑西林，则剂量需加大。应用举例•（3）学龄前儿童细菌性肺炎以流感杆菌、肺炎球菌引起多见，可选用氨苄西林静滴，缓解后可改口服阿莫西林。如老年患者有老慢支、支气管扩张基础，痰色呈黄绿，培养证实由铜绿假单胞菌所致，可选用哌拉西林、替卡西林等广谱青霉素，病情严重时可考虑与阿米卡星或妥布霉素等联合用药。头孢菌素类•头孢菌素类抗生素是目前临床上应用最广泛的一类抗生素，按其抗菌性能分四代：•G+G-酶绿脓厌氧菌肾毒性•Ⅰ代：+++++不稳定无效无效++•Ⅱ代：+++++稳定无效一定+•Ⅲ代：++++稳定有效一定±•Ⅳ代：++++++稳定有效一定±头孢菌素类品种分布•Ⅰ代头孢：主要针对G+葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌•品种:头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、头孢硫脒、头孢替唑、头孢罗齐、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢曲嗪、头孢匹林；•头孢唑林：Ⅰ代头孢菌素中，对G+菌作用最强,常用于预•防手术后切口感染。•头孢拉定：蛋白结合率低（6%），血浓高，有口服剂型，有利于序贯治疗。头孢硫脒：对肠球菌作用强。•Ⅰ代缺点：对酶不稳定，有一定肾毒性。•应用不当：诱导MRSA(PBP的改变:PBP-2a)•Ⅱ代：对G+、G-有效•头孢孟多：Ⅱ代中对G+菌作用最强（同Ⅰ代），对酶不稳；•头孢呋辛：可通过血脑屏障，毒性低；•头孢克洛：药代优于头孢呋辛（达峰时间、峰浓度、生物利用度均优于前者），对流感嗜血杆菌作用强。•头孢替安酯：口服吸收迅速，组织浓度高(胆系)。头孢丙烯:口服，用于社区获得性呼吸道感染。Ⅲ代：应用不当，诱导ESBLS•头孢他啶：抗绿脓最强，对酶稳，诱导产生ESBLs作用强；对MRSA、肠球菌、厌氧菌的作用差；•头孢哌酮：抗绿脓仅次于头孢他啶，对酶不稳，对MRSA较其它Ⅲ代优，对肠球菌、厌氧菌作用较好，胆汁中浓度高；•头孢曲松：对肠杆菌有强大作用，对酶稳定，t1/2=8h,可以OD给药。肝肾双途经排泄；可透过血脑屏障；对绿脓、MRSA、肠球菌、厌氧菌耐药。•头孢噻肟：抗G-与头孢曲松相似，但t1/2=0.5-1h,需q6-8h给药。对绿脓、肠球菌、厌氧菌作用差；•头孢地嗪：有免疫调节作用.Ⅲ代口服头孢菌素•头孢地尼：定位：社区获得性感染(CAI)CAI常见致病菌：肺炎链球菌、金葡菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌抗G+球菌作用优于头孢克洛,耐酶：对由于产酶而耐青G的菌敏感，对由于PBP改变而耐青G的菌无效。•头孢布烯：对肠杆菌活性强，对绿脓、金葡、肠球菌、不动杆菌、厌氧菌无效；•酯型前体药：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢噻腾、头孢泊肟酯、头孢地妥仑酯•Ⅳ代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定•更易透过G-外膜，菌体内浓度高；与青霉素结合蛋白的亲和力更强；对G-杆菌活性增强，特别是抗绿脓活性增强。•对G+球菌，如葡萄球菌、链球菌作用强于三代头孢，但对MRSA作用仍不理想；•对β-内酰胺酶较三代稳定，但对部分ESBLs仍不稳定，并非对所有耐三代头孢的G-有效。•产AmpC酶细菌感染：可用四代头孢，三代无效。非典型β-内酰胺类-碳青霉烯类•特点：–抗菌谱广，对G＋、G－菌、厌氧菌作用显著；–对β内酰胺酶高度稳定，但对金属酶不稳定。•品种分布：–亚胺培南+西司他丁钠→泰能；–美罗培南→对肾脱氢肽酶稳定，既提高了抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。•比较：亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。•临床应用：适用于各种敏感菌所致的危重感染，可用于产ESBLs或AmpC酶耐药细菌感染。•局限性：屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等，由于产生金属酶、耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)因靶位改变对本药耐药。非典型β-内酰胺类•单环菌素类：氨曲南、卡芦莫南、奥西莫南(G－、抗绿脓与头孢哌酮相似，耐酶，对厌氧菌无效)•氧头孢烯类：氟氧头孢（MRSA）、拉氧头孢(G-、G+、厌氧菌，耐酶)•头霉素类：头孢西丁：(抗脆弱类杆菌)头孢美唑：抗革兰氏阳性厌氧菌(消化球菌、消化链球菌)头孢米诺：活性似三代头孢。β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。β-内酰胺类不良反应•(1)过敏反应:头孢类与青霉素类大约有10-20%的交叉过敏反应；•(2)胃肠道反应：常与菌群失调、二重感染有关，尤其是在应用二、三、四代头孢菌素时应注意。•(3)出血的倾向：①具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素在体内干扰维生素K合成和活化；②广谱头孢菌素有抑制正常肠道菌群产生维生素K，影响凝血机制；③7位碳原子的取代基中有-COOH的头孢菌素可抑制血小板聚集。•(4)戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑结构的头孢菌素，能抑制乙醛脱氢酶的活性，致使体内乙醛增高，即使是少量饮酒或饮用含酒精性饮料，都有可能引发面部潮红、头晕、恶心、呕吐、胸闷、心悸、呼吸困难等不良反应，严重者甚至可能出现呼吸抑制、心肌梗死、休克、急性心力衰竭等危险状况，故不可与乙醇并用。有致出血倾向及需戒酒的抗菌药物•头孢哌酮、头孢甲肟、头孢孟多、头孢咪诺、头孢替坦、头孢美唑、拉氧头孢→含硫甲基四氮唑；•甲硝唑、替硝唑、奥硝唑•易致VK缺乏，用药一周后加用VK。•用药期间及用药后一周内不能饮酒。应用举例(1)一位60余岁的老年人患院内获得性肺炎，原有肾功能不全基础，感染较重，在院外使用氨苄西林无效。痰培养结果未明。但因患者的肾功能不全，所以选用以肝胆系统排泄比例较高的头孢曲松和头孢哌酮。又考虑头孢哌酮有致出血倾向，因此选用头孢曲松更为安全。数日后患者痰培养明确为肺炎杆菌，药敏试验提示对头孢曲松敏感，且见疗效，继续用药，直至痊愈。如疗效不佳或药敏试验提示对头孢曲松耐药，此时考虑产ESBL菌株可能，应根据药敏结果改用碳青霉烯类等其它抗菌药，但应注意按肾功能减退程度调整剂量。（2）患者，30岁，因转移性右下腹疼痛伴发热3日急症入院。入院前因中上腹阵发性疼痛，后转至右下腹半日，在社区医院检查，诊为“阑尾炎”。即静滴头孢他定2g，bid；阿米卡星0.4g，qd。右下腹疼痛时轻时重，压痛明显。因患者顾虑手术，继续应用抗生素保守治疗。但腹痛加重，压痛范围扩大，出现反跳痛，体温升至39.6°C，伴畏寒。发病第五日急症手术，见腹腔内炎性渗出液数十毫升，阑尾粗大、暗红、发黑，表面多个小脓肿，呈“蜂窝状”，脓液恶臭。给予切除阑尾和基底部的肠组织。考虑到“坏疽性阑尾炎”、“局部腹膜炎”为肠道细菌所致，主要致病菌包括脆弱类杆菌为主的厌氧菌、肠杆菌科和肠球菌引起的混合感染，故改用氨苄西林-舒巴坦4g,bid,ivgtt。2日后体温见下降，引流脓液量明显减少。用药5日后抗菌药减量，总疗程10日，感染控制。显示β-内酰胺酶抑制剂复合剂氨苄西林-舒巴坦对需氧菌与厌氧菌所致的腹腔感染具满意疗效。2.氨基糖苷类抗生素Aminoglycosides•Ⅰ代Ⅱ代Ⅲ代•链霉素类链霉素•新霉素类新霉素巴龙霉素核糖霉素•卡那霉素类卡那霉素妥布霉素阿米卡星地贝霉素阿贝卡星•庆大霉素类庆大霉素异帕卡星小诺霉素奈替米星西梭霉素依替米星•福提霉素类阿司米星达地米星•大观霉素应用氨基糖甙类应注意的问题1.单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药性。2.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。3.因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制，而第三代在减低毒性的同时，增加了对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性。3.大环内酯类(Macrolides)药物品种分布结构分类Ⅰ代Ⅱ代14元环红霉素类红霉素克拉霉素罗红霉素氟红霉素地红霉素15元环氮红霉素类阿奇霉素16元环白霉素类吉他霉素罗他霉素麦迪霉素类麦迪霉素醋酸麦迪霉素交沙霉素类交沙霉素螺旋霉素类螺旋霉素乙酰螺旋霉素玫瑰霉素类罗沙霉素新的大环内酯类药物的特点:1.药代动力学得到改善，半衰期延长，阿奇霉素（40h)，地红霉素（11h)；2.组织穿透力得到进一步加强，阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度10倍；口服吸收好。3.减少了副作用及不良药物相互作用的发生。4.对呼吸系统感染重要致病菌中的流感嗜血杆菌有较好的抗菌活性。5.新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口服－内酰胺类抗生素同样的疗效。6.近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。大环内酯的新用途1治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）：大环内酯类具有免疫调节作用此类药物对DPB的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。。2破坏细菌生物被膜：对细菌生物膜（Biofilm)有抑制作用，可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。比如联合头孢哌酮可用于治疗铜绿假单胞菌造成的“菌膜病”。大环内酯的新用途3Crohn’s病（节段性回肠炎）4肺纤维化（实验室）5支气管哮喘（实验室）6阻止癌的转移（实验室）4.多肽类抗生素(PolypeptideAntibiotics）糖肽类抗生素•品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁•作用机制：抑制细菌细胞壁的合成，对胞浆中RNA的合成也具有抑制作用，繁殖期杀菌剂。•特点：–对所有G+球菌有效,包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等；治疗MRSA首选，对耐药肠球菌有抑制作用；–对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素之一；–对G-杆菌无效；–肾毒性，且主要与药