徐丽明培训讲座

动物源性及同种异体生物材料徐丽明药学博士中检院医疗器械检定所提纲相关标准法规要求法规解读病毒灭活有效性验证常用的病毒灭活方法病毒灭活工艺的验证免疫原性风险检测与评价相关标准动物源医疗器械第1部分：风险管理应用动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置的控制动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认ISO/TR22442-4:2010Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives--Part4:Principlesforeliminationand/orinactivationoftransmissiblespongiformencephalopathy(TSE)agentsandvalidationassaysforthoseprocesses已经立项转化此标准医疗器械生物学评价第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法（ISO/TS10993-20:2006,IDT）相关标准动物源医疗器械第1部分：风险管理应用。规定了鉴别与该类器械相关的危害与危害处境的判定、对所产生的风险的估计和评价、对这些风险的控制以及对控制有效性的监视程序。概述了剩余风险可接受性的判断过程。给出了对采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械有关危害的风险管理的要求和指南，这些危害包括：a)细菌、霉菌或酵母菌污染；b)病毒污染；c)传播性海绵状脑病（TSE）因子污染；d)不希望的热原、免疫学或毒理学反应方面的材料反应。寄生虫或其他未分类的病原体也适用类似的原则。附录A：本部分应用指南适用于动物来源的材料：—猪心脏瓣膜、牛骨、牛韧带和牛心包；—动物组织衍生物（如从鲨鱼中提取的硫酸软骨素和从动物皮中提取的胶原）和动物血液或血清的衍生物；—动物体内形成的物质，如制造过程中使用的抗体；—原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及用于制备工作细胞库、储备细胞库或母种的培养基，如透明质酸。适用于第三方供应的材料相关标准相关标准动物源医疗器械第2部分：来源、收集与处置的控制。规定了用动物源性材料制造的医疗器械的动物和组织的来源、收集和处置（包括贮存和运输）的控制要求。注1：动物来源选择对于传播性海绵状脑病（TSE）的风险管理特别重要。注2：制造商宜关注第3部分中有关病毒和TSE因子消除和/或灭活确认方面的信息。相关标准动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认规定了采用动物组织或来源于动物组织的制品的医疗器械（不包括体外诊断医疗器械）在生产中对病毒与传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活确认的要求。相关标准风险管理（第1部分）/来源和生产过程（第2部分）应确定生产过程以使原材料、中间产品和成品中的病毒和TSE因子负载降低到最小。应建立适当的文件化的方案和程序以确保在常规生产过程中使用确认过的过程参数有关确认的通用要求形成文件的程序、人员、校准、设备、试验系统4通用要求相关标准应按附录A.doc的规定进行文献评审，以识别和分析病毒和TSE因子去除和/或灭活数据。文献评审结果的应用文献评审得到的技术信息应被用于优化灭活和/或去除研究的设计。基于病毒和TSE因子灭活的任何推断应得到论证并形成文件制造商应证实文献评审是否表明某一灭活和/或去除步骤可能有效。文件评审是进行病毒灭活研究的先决条件。5文献评审相关标准如果制造商选择不进行病毒灭活研究，则应予以论证，并形成文件。进行去除和/或灭活研究以证实生产中这些所选步骤对选定指示因子的有效性。如果制造商使用经确认过的细菌、霉菌和酵母菌的灭菌过程，则这些过程还应由病毒和TSE因子的去除和/或灭活的有关确认数据予以支持。附录B.doc病毒去除和/或灭活研究指南附录C.docTSE因子去除和/或灭活研究指南6病毒和TSE因子的去除和/或灭活研究6病毒和TSE因子的去除和/或灭活研究6.2方案a)已识别的动物组织相关风险（见风险管理应用）；b)相关因子的识别；c)选择特定指示因子组合的基本原理：去除和/或灭活研究的指示因子应由制造商选择。指示因子选择的理由应形成文件；d)对选定的相关病毒和TSE因子去除和/或灭活生产过程的识别和界定；e)小规模过程的文件记录，包括与生产过程对应的小规模过程的有效性的证实；缩小规模的指南：附录D.docf)降低系数的计算方法；附录F.docg)可行时，降低动力学的估计方法6病毒和TSE因子的去除和/或灭活研究附录D:缩小规模的指南由于将感染性因子引入生产场所具有危险性，因此去除和/或灭活研究的确认宜在配备用于病毒学研究的独立实验室中进行，并由具有专业技能的适宜人员操作。为便于操作，缩小规模的过程可能是必要的。附录E:病毒滴度和降低系数的统计学评价及其有效性评定。为了明确一项研究的可靠性，有必要对病毒滴定及由此而计算出的降低系数的精确度、以及分析的有效性进行评定。统计学评价的目的是确定研究是否已进行到病毒学专业方面的可接受水平。提纲相关标准法规要求法规解读病毒灭活有效性验证常用的病毒灭活方法病毒灭活工艺的验证免疫原性风险检测与评价法规文件关于印发《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知（国药监注[2002]160号）各省、自治区、直辖市药品监督管理局：：为防止肝炎、艾滋病等血源性传播疾病随血液制品的应用而传播，保证临床使用安全，我局组织有关单位和专家制定了《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》，现予印发，请遵照执行并转发至辖区内各有关单位。国家药品监督管理局二○○二年五月九日法规文件关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告（国食药监械[2006]407号）为防止牛海绵状脑病（以下简称疯牛病）通过使用医疗器械途径传入我国，国家药品监督管理局曾于2002年3月22日发布《关于禁止从发生疯牛病的国家或者地区进口和销售含有牛羊组织的医疗器械产品的公告》（国药监械〔2002〕112号），对含有牛羊组织的医疗器械产品进口和销售问题作出了规定。为进一步明确含有牛、羊源性材料医疗器械的注册，现对有关事宜公告如下：----------国家药品监督管理局二○○六年八月二日法规文件关于发布部分高风险医疗器械品种的通知（食药监办械[2009]131号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据国家局《关于印发医疗器械生产质量管理规范检查管理办法（试行）的通知》（国食药监械〔2009〕834号），现确定部分高风险第三类医疗器械品种为：心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管内支架及导管、一次性使用塑料血袋、动物源医疗器械和同种异体医疗器械。国家食品药品监督管理局办公室二○○九年十二月二十二日法规文件关于印发无源植入性和动物源性医疗器械注册申报资料指导原则的通知（食药监办械函[2009]519号）各有关单位：为加强对医疗器械注册工作的监督和指导，全面提高注册工作水平和审查质量，国家局组织制定了无源植入性和动物源性医疗器械注册申报资料指导原则。现印发给你们，供医疗器械注册相关机构和人员参考。国家食品药品监督管理局办公室二○○九年十二月三十日提纲相关标准法规要求法规解读病毒灭活有效性验证常用的病毒灭活方法病毒灭活工艺的验证免疫原性风险检测与评价法规解读动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则一、概述适用范围：本指导原则适用于所有采用无生命的动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械（体外诊断用医疗器械除外）。本指导原则同样适用于采用了动物组织的衍生物或由动物体自然获取的物质（例如：牛奶、羊毛等）的医疗器械。法规解读主要内容本指导原则仅是针对申报资料中有关技术性文件（产品技术报告、产品风险分析报告、产品标准及产品说明书）撰写时在满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点需特别关注和增加论述的内容，对于其他注册申报资料的要求，申请者应按照《医疗器械注册管理办法》的相关要求并参照《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法(试行)》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械［2006］407号）、《无源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》等其它相关法规文件的要求，并根据所申报医疗器械的自身特点进行准备。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容（一）产品技术报告对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加涉及控制病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。对于动物源性材料带来的免疫原性风险的降低，一般采用在生产工艺中降低其免疫原性的方法，包括脱细胞、去除杂蛋白，以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤，生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。1、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；2、对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明；3、对于常规定点屠宰的动物种类，提供生产者与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；4、对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检疫/防疫证明性资料,一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；5、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少需包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺；（注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。）6、对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。7、对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。在产品技术报告中至少需增加以下内容：（二）产品风险分析报告需要增加对病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险的分析、控制以及残余风险的分析。在产品风险分析报告中需至少增加以下内容：1、使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其它材料替代，或者动物源性材料与其它材料的比较具有何种优势；2、对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施；3、对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；4、对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；5、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容（三）产品标准作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确。当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，需在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标（例如残留细胞数量、杂蛋白含量等）。产品标准的编制说明中需给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容《国标》2010版，第三部：附录ⅨB外源性DNA残留量测定法行业标准（报批）：动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法（四）产品说明书出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容境外动物源性医疗器械应用于人体的风险同境内动物原性医疗器械相一致，因此新增的技术内容可参照境内动物源性医疗器械，但鉴于不同原