MHRA_OOS调查译文

第1页OutOfSpecificationInvestigations.OOS调查MHRA：英国药品和健康产品管理局第2页怎么使用OOS调查流程图？导航：这个文件使用幻灯片浏览。点击流程图幻灯片里这些带有粗边的工艺步骤框，会带你到一个新的幻灯片有更详细的有关步骤。每走一步都有链接返回到浏览幻灯片。这将向上滑动。这将下滑到下一张幻灯片第3页实验室分析符合要求的超标结果/超趋势结果阶段Ia调查阶段Ib调查生产调查――――阶段Il调查阶段Ill调查产品影响评估批量处理第4页实验室分析OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中：---批次放行检验和原材料的检验。---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试）---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。---临床试验批次。所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。第5页OOS/OOT结果OOS结果-------测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。超趋势（OOT）结果------通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。应考虑环境的趋势分析，如可行的和非可行的数据（行动限制或警告限趋势）非典型/异常/反常的结果----结果还是在规定范围内，但却是非预期的，可疑的，不规则的，不正常的或异常。例子将是展现非预期的色谱峰，稳定性测试点非预期的结果等。第6页阶段Ia调查明显的错误没有发现错误文件和纠正初始阶段Ib实无效的结果验室研究没有进一步调查的要求第7页阶段Ia调查定义：调查是为了确定是否由于外部环境造成了清晰明显的错误，例如电源故障或分析员在产生数据之前已检测到的错误如溢出样品，将否定进行阶段Ib调查的要求。对于微生物分析，调查可能是在分析完成后进行，以及在读取样本期间审查。可以预计这些问题的趋势，即使实验室调查Ib或II没有被提出。第8页阶段Ia调查--明显的错误例如：计算错误---分析员和管理者审核，初次和日期校正。停电–-分析员和管理者记录这个事件，在所有相关的分析文件标注为“停电；重复分析”。设备故障–-分析员和管理者记录这个事件，通过相关维修记录标注“设备故障；重复分析”。测试错误–例如，溢出的样品，样品的不完全转移；分析员必须立即记录。对于微生物，可能生长在平板上而不是在所测试的样品区域，阴性或阳性控制着失败。不正确的仪器参数–例如在错误的波长设置检测器，分析员和管理者记录这个事件，在所有相关的分析文件上标注为“不正确的仪器参数；重复分析”。如果没有错误被指出，并且上述条件都没遇到，那么阶段IB的调查必须发生。第9页阶段IB调查分析师和主管的调查未指明原因或错误的指明原因（根本原证据仍然不清楚因确定）联系：---生产/QA/合同测试数据无效产生CAPA委托方/MAH/QP重复分析记录结果阶段二调查结束调查第10页阶段Ib调查–定义规范——一个规范定义为一系列试验，涉及分析程序，和适当的验收标准，这些标准是数值限度，范围，或描述测试的其他标准。它建立了一套药物物质、药物产品或在其生产的其他阶段的材料应符合被认为是可以接受的预期用途的标准。“符合规范”是指药物物质和药物产品，当按照所列出的分析方法进行测试时，将符合验收标准。规范是至关重要的质量标准，被制造商提出并论证，以及经监管部门批准。监管批准的规范----出厂检验规范。如果没有已经建立的出厂规范，则内部规范成为出厂规范。验收标准----数值限制，范围或分析程序验收结果的其他合适的措施，药物物质或药物产品或其生产其他阶段的材料都应满足其要求。内部规范----也是监管规定范围内的行动限制。第11页指明原因---获得OOS或异常结果的一个确定的理由。未指明原因–---当原因不明。无效的测试----当调查已经明确了指明原因，这个测试被认为是无效的。报告的结果–--是最终的分析结果。这个结果从原始样本开始，是适当的定义在书面批准的检验方法中，并从这种方法的完整的执行中推断出的。警告级别或趋势波动----如果两个或多个连续的样品超过警告限（警告），或如果计数不断增长，或已识别的相同生物，在短期内被确定。应该考虑将这些结果作为行为水平的偏离。第12页阶段Ib调查–后续定义假设/调查测试–--是指帮助确认或者排除在检验中可能产生的一切可能根源的检验：例如，包括进一步检验关于样品的筛选，降解/提取；潜在的设备故障等等。多个假设可以探索。第13页分析员和管理者的调查阶段Ib的调查---分析员和主管使用实验室调查清单所进行的初步调查。联系生产/合同委托方/QP/MAH为宜。对于微生物分析，在可能的情况下，一旦可疑的结果被确定，确保试验失败的所有相关项被保留，如其他环境的平板、稀释液、产品的安瓿/小瓶、温度数据、自动吸液管、试剂–-培养基。没有牵连的环境试验平板应在调查完成之后摧毁。分析员和主管的调查应仅限于数据/设备/分析审核在分析员和主管调查完成后，一旦仅为支持该次调查测验的假设方案被记录，重新测量便可以开始。这个最初的假设测试可以包括原来的工作储备溶液，但不应该包含原始样品的另一个制备样（见：重新测试）。第14页分析员和管理者的调查续该清单可能没有包含一切，但应该是一个涵盖了任何实验室调查都需被包含的相关领域的很好的指南：-----遵循正确的测试方法，如版本号。--测试正确的样本（S）（检查标签是源于正确的地方）。--保持样品的完整性，正确的容器和产销监管链（以防有不寻常的事件或问题发生）。--在使用前如何存放样品的容器。--遵循正确的抽样程序，如版本号。--测试/重新测试过程中发生了样品污染的可能性的评估（例如样品敞开在空气中或无人值守）。--试验中使用的所有设备都在校准日期内。--审查设备记录簿。--在分析中使用适当的标准。--标准（S）和/或控制（S）按预期执行。--符合系统适用性条件（在分析之前和分析期间）。--使用正确的、干净的玻璃器皿。--使用正确的吸液管/容量瓶量。--应用正确规范。第15页分析员和管理者的调查续--根据程序制备媒介/试剂。•项目均在效期内•视觉检查（固体和溶液）显示正常或异常的表象--符合数据验收标准--分析员受过该检测方法的培训。--面试分析员以评估正确的程序知识。--原始数据的检查，包括色谱和光谱；任何反常或可疑的峰或数据。--有关这个试验的以前的任何问题。--发生在测试时的其他潜在干扰测试/活动。--测试操作区域内的任何环境温度/湿度的问题。--审查同一分析员分析的其他批次的其他数据。--考虑测试的这批材料获得的任何其他的OOS结果--方法验证评估。第16页分析员和管理者的调查续微生物分析的其他注意事项：--分离株按预期位于--手套DAB标志、SAS“凸起”、过滤膜等地方。--样品介质是完整的-即平板无裂纹。--同一时间进行其它测试（或相关测试）时出现的污染情况，包括环境控制。--令人满意的阴性和阳性对照。--使用正确的媒介/试剂。--完整的样品（不泄露）--正确存放样品（冷藏）--在测试前的正确时间内保存样品。--在使用前正确地存储媒介/试剂--令人满意的繁殖（培养）条件--读取样品时拍照记录（包括平板，革兰氏染色和可能相关的其他任何东西）。第17页第二阶段调查偏差升级/故障调查开展实验室故障调查生产调查指明的原因未指明的原因批处理第18页第二阶段开展故障调查依据批准的方案执行调查（假设检验）获得的OOS结果未指明的原因指明的原因确认为OOS报告所有结果初始结果无效不需复验批处理报告复验结果产生CAPA第三阶段调查影响评估/批处理第19页未知原因未指明的原因假设检验取平均值复验离群值测试重新取样稳定性微生物第20页第三阶段调查如果该批不合格，则仍需进行调查。明确：——其他批次或产品是否受影响。——纠偏和预防措施的鉴定和实施。第21页第二阶段调查第二阶段调查当阶段一的调查没有查明实验室的错误时开展。第二阶段的调查是由书面批准的反对假设的指令。在进一步对生产调查之前，应该先确认是否有生产上固定原因存在的可能。如果还没有通知合同委托方/MAH/QP（按照TA中责任），则应该告知他们同一生产现场的产品和质量。当考虑进行附加检验时，重要的是使用预定义的复验计划，其包括由另一位分析人员进行操作而不是最初的操作者。进行复验的第二位分析人员至少应该在此项目上具备最初分析人员的经验和资格。通过相关分析人员使用同样的技术，调查确认是分析人员的错误，应该进行复查。第22页第二阶段调查—定义假设/调查检验：是指帮助确认或者排除在检验中可能产生的一切可能根源的检验：例如，包括进一步检验关于样品的筛选，降解/提取；潜在的设备故障等等。多个假设可以探索。复验：使用原始样品的合成物再次进行测试，如果它没有被破坏或仍然是可用的。如果不是，则需使用新的样品。重采样：当遇到剩余的原始样品合成物的材料不充足时，或者需要证明原始样品的完整性时，在可能的情况下使用原来容器中的新样品。最可能的原因：科学地判断，确认结果是实验室差错。第23页第二阶段调查—未知原因/未指明的原因假设检验（适用于Ⅰa阶段和Ⅱ阶段）应该作为Ⅰa阶段的部分开始进行，如果发现未指明原因，则需继续开展。在调查检验发起前，检验的描述应该是书面的，并经过了QA/合同委托方/QA或与其相当的人的批准。描述必须完全记录：——对被调查根源检验的假设——需要检验的样品——检验的确切执行——数据的评价这个假设的检验可以从最初准备工作的重新测量中继续开展。调查检验可能不会代替最初可疑的分析结果，而仅是用来确认或者排除一个可能的原因。第24页第二阶段调查—未知原因/未指明的原因如果未指明的原因可以解释在生产调查或实验的故障调查中鉴别出来的结果，那么应该考虑进行复验。调查的部分可能涉及复验原始样品的一部分。复验：—－检验原始样品，而不是不同的样品。—－可以是来自于最初出现问题的同一样品的第二份样。—－如果留下的原始样本数量不足以进行进一步的检验，那么获取一个重采样的过程必须讨论，并由QA/合同委托方/与QA相当的人批准。获取重采样的过程应该记在实验室调查中。——复验的决定应基于合理科学的判断。检验计划必须在批准后才能重新测试。——复验的最小数量应记录在过程中，并依据可靠的科学原则。任何关于RSD的统计回顾和重复性应与方法验证过程中获得的值（精度，精密，中间精密度）协调。复验的次数在统计学上应是有效的；文件建议是5，7或者9。——在可能的情况下，复验应该由不同的分析人员进行。第二个分析人员至少应该具备最初分析人员的经验和资格。第25页第二阶段调查—未知原因/未指明的原因平均值：——平均值的有效性取决于样品及其目的。使用平均值能提供更准确的结果。例如，在微生物检测的情况下，由于微生物学检测系统的固有的可变性使用平均法。威尔斯个人的动态扫描，或从许多内毒素测量的连续数据，或源于同一制备的高效液相色谱法的连续进样（计算被认为是一次试验一个结果），然而，重复测定结果中出现的异常的变化应进行调查和记录。——当检验是用来测量产品的变异性时，不能使用平均值。例如，粉末混合的均匀度或制剂含量的均匀度。——依赖于平均值有