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第0章预备知识PARTⅥ细胞信号传导细胞信号传导现代科学认为,世界是由物质、能量、信息三大要素构成。生物细胞具有极其复杂的生命活动,是一个开放系统,必须与外界进行物质、能量和信息的交换。信息交流一般要通过其物质体现形式——信号体现出来,甚至转化或编码为某种符号加以传输。一、概述细胞信号的主要种类1.生物大分子的结构信息蛋白质、核酸、多糖的序列和三维结构中包含的信息2.物理信号主要是电信号3.化学信号生物体内最主要的信号。广义狭义(一)细胞信号传导的一般过程1、启动配体与受体结合,启动膜内侧级联反应,将信号传给第二信使分子。2、放大和整合多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传导信息,实现信号的放大与整合。3、效应信号分子或转录因子进入细胞核,与基因相互作用,调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。4、终止通过负反馈途径,活化抑制因子或灭活因子,终止信号的启动作用。第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA转录因子细胞生理功能的调节激酶(kinase):使底物蛋白质氨基酸残基(Ser,Thr,Tyr)磷酸化,从而使其活化磷酸酶(phosphatase):底物去磷酸化蛋白酶:使蛋白质肽键断裂,蛋白质水解为短肽或氨基酸酯酶:使底物酯键断裂(二)细胞信号传导方式①内分泌信号由内分泌细胞分泌化学信号分子到血液中,通过血液循环运送到体内各个部位,作用于靶细胞。②旁分泌信号信号细胞分泌局部化学介质到细胞外液中,作用于环境中邻近的靶细胞。旁分泌的信号分子扩散不太远,只能影响周围近邻细胞,很快被近邻细胞所获取和破坏。③自分泌信号细胞对其自身分泌的物质起反应。④细胞间接触性依赖通讯无化学信号分子的释放,而是通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子结合,⑤通过化学突触传递神经信号(三)信号类型细胞间的化学信号根据其溶解性一般可分为亲脂性和亲水性两类:1.亲脂性信号分子(第一信使)亲脂性小分子的主要代表是甾类激素和甲状腺素,它们相对不溶于水,在血液转运中与特殊的载体蛋白结合。这类分子从血液中载体蛋白释放出来,很容易穿过靶细胞的质膜进入细胞,与细胞质或细胞核中的受体结合形成激素(配体)-受体复合物,调节基因表达,并影响特殊组织的的生长与分化。2.亲水性化学信号分子与第二信使包括神经递质、蛋白激素、生长因子等。他们作为第一信使,只能通过与靶细胞表面受体结合,再经信号转换机制,在细胞内产生第二信使(或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性),最后产生一定的生理效应,第二信使的降解使其信号作用终止。因此,第一信使与受体作用后,在胞内最早产生的信号分子称为第二信使。第二信使有:环化腺苷酸(cAMP)、环化鸟苷酸(cGMP)、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DG)等。例如,肾上腺素不能直接使胞内的糖原分解,而是首先作用于细胞表面受体,通过产生cAMP后,再经过一定的反应分解糖原。3.气体性信号分子NO是迄今在体内发现的唯一的气体性信号分子,具脂溶性,可快速扩散透过细胞膜,达到靶细胞发挥作用。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞,NO的生成需要一氧化氮合酶(NOS),合成后能快速进入细胞直接激活效应酶,参与体内众多的生理、病理过程。NOS的活性依赖于胞内Ca2+浓度,因此任何使细胞内Ca2+浓度增加的因素都可能增强NOS的活性,并通过NO调节细胞内代谢。NO以气体形式从血管内皮细胞扩散到其周围细胞,并穿过质膜作用于靶细胞。(四)信号分子具有的特异性(1)每种信号分子都有特定的靶细胞,这种特异性是由信号分子与靶细胞中的受体共同决定的,例如垂体促甲状腺激素只能作用于甲状腺细胞。(2)信号分子本身既不具有酶的活性也不能直接激活基因表达,它通过激活靶细胞中的受体来发挥作用。(3)许多信号分子是以非常低的浓度,并以非常高的亲和力与其互补的受体相结合。在发育成熟的动物中,大多数的细胞特化,以便完成一种主要的功能。它们通过胞内或细胞质膜分布的特定受体,保证细胞仅对那些启动或调节细胞特有功能的信号分子做出反应。受体与配体(receptorandligand)概念受体识别自己特异的信号物质——配体将信号转变为胞内的反应——信号转导(signaltransduction)配体一些信号物质,除了与受体结合外,本身无其他功能。本身不参加代谢产生有用产物,不直接诱导任何细胞活性,更无酶的活性。二、细胞中信号分子的受体受体是细胞或亚细胞组分中的一种天然分子,可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质(配体)结合。通过信号转导作用将包外信号转换为胞内化学或物理的信号,从而激活或启动一系列生物化学反应,最后导致该信号物质特定的生物学效应。(一)受体类型受体可分为细胞内受体和细胞表面受体,二者通过不同的机制介导不同的信号传递通路。(二)受体的功能受体具有两个功能:一是识别自己特异的信号物质——配体(表现在于两者的结合)。二是将识别和接受的信号准确无误地放大,并传递到细胞内部,启动一系列胞内生化反应,最后导致特定的细胞反应。因此要使胞间信号转换为胞内信号,受体的两个功能缺一不可。细胞信号分子或者与细胞表面受体结合或者与细胞内受体结合细胞表面受体亲水性信号分子小的亲脂性信号分子载体蛋白胞内受体细胞内受体细胞表面受体可穿过细胞膜进入细胞,与细胞质或细胞核中受体结合形成激素-受体复合物调节基因表达。作为第一信使,只能通过与靶细胞表面受体结合,再经信号转换机制,在细胞内产生第二信使,产生一定的生理效应。三、信号传递(一)信号传递类型1.通过细胞内受体介导的信号传递与胞内受体结合的信号分子首先要穿过细胞膜进入胞内,所以他们通常是小的疏水分子,主要种类有甾类激素、甲状腺激素、维甲酸、维生素D,它们在化学结构上和功能上都有很大差别,然而它们都以相似的机制发挥作用,即直接穿过靶细胞膜并结合到胞内受体蛋白上,形成配体—受体复合物,将受体激活,然后直接调控特定基因的转录。初级反应激素激素受体活化受体激活初级反应基因诱导合成几种蛋白质次级反应次级反应蛋白质初级合成蛋白质关闭初级反应基因次级反应蛋白质启动次级反应基因果蝇细胞中蜕皮激素诱导基因活化的初级反应与次级反应模型2.通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递亲水性化学信号分子,包括神经递质、激素蛋白、生长因子一般不能直接进入细胞,而是通过与靶细胞表面特定受体蛋白结合,对细胞产生影响。这些细胞表面受体蛋白,作为信号的转导因子,能以高亲和力与信号配体结合,并将这种胞外作用转化成一种或多种胞内信号。根据信号转导机制和受体蛋白的性质,通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递主要分三种类型:离子通道偶联受体G-蛋白偶联受体与酶偶联受体三种类型的细胞表面受体是由多亚基组成的受体-离子通道复合体,本身既有信号结合位点,又是离子通道,其跨膜信号转导无需中间步骤。是指配体-受体复合物与靶蛋白(酶或离子通道)的作用要通过G蛋白的偶联,在细胞内产生第二信使,从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体,都为跨膜蛋白。当胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。⑴离子通道偶联的受体是由多亚基组成的受体-离子通道复合体,本身既有信号结合位点,又是离子通道,其跨膜信号转导无需中间步骤。主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递。当少量神经递质与受体结合时,改变通道蛋白的构象,瞬间导致离子通道的开启或关闭,改变质膜的离子通透性,最终使突触后细胞兴奋性发生变化。分别有乙酰胆碱门Na+和Ca2+通道,以及γ-氨基丁酸门Cl-通道。⑵G蛋白偶联受体介导的细胞信号传导1971年,Rodbell发现胰高血糖素激活大鼠cAMP需要GTP存在,提出受体与效应器之间应存在一个转换器。1977年,Ross和Gilman证实此转换器为G蛋白。1980年,Gilman和他的同事纯化了Gs蛋白。此后十多年,G蛋白及其偶联受体以及其介导的信号转导通路迅速发展。Rodbell和Gilman获得1994年诺贝尔医学和生理学奖。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994“fortheirdiscoveriesofG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincells”G蛋白偶联的受体是指配体-受体复合物与靶蛋白(酶或离子通道)的作用要通过G蛋白的偶联,在细胞内产生第二信使,从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。G蛋白是异三聚体GTP结合调节蛋白的简称,由α、β、γ三个亚基组成。其中α亚基具有GTPase活性。G蛋白是一个有很多成员的蛋白家族,各种G蛋白差异主要在α亚基上。至2001年,已确定23种Gα,5种Gβ和10种Gγ,可以有上千种组合。G蛋白偶联的受体是细胞表面有单条多肽链7次跨膜形成的受体,N端在胞外,C端在胞内,受体的氨基酸序列含有7个疏水残基肽段,形成7次跨膜α螺旋。G蛋白介导的跨膜信号转导模型G蛋白偶联的受体,根据产生的第二信使的不同,又可分为环化腺苷酸(cAMP)信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。①环化腺苷酸(cAMP)信号通路这一信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶,通过腺苷酸环化酶调节胞内cAMP的水平,进而激活靶酶(蛋白激酶A)并开启基因表达。该信号途径涉及的反应链可表示为:激素→G蛋白偶联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。Gs调节作用图解腺苷酸环化酶受体蛋白激素②磷脂酰肌醇信号通路通过G蛋白偶联的受体介导的另一条信号通路。这一通路的首要效应酶是磷脂酶C(PLC),通过激活质膜上的PLC,使二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)两个第二信使。使胞外信号转换为胞内信号。IP3动员细胞内源钙到细胞溶质,使胞内Ca2+浓度升高;DG激活蛋白激酶C(PKC),活化的PKC进一步使底物蛋白磷酸化,并可活化Na+/H+交换引起细胞内pH升高。该信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后,同时产生两个胞内信使,分别启动两个信号传递途径即IP3-Ca2+和DG-PKC途径,实现细胞对外界信号的应答。该信号系统也称为双信使系统。IP3是一种水溶性分子,其主要作用是将储存在内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中,使胞质中游离Ca2+浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由的肌醇。二酰基甘油(DG)作为第二信使可活化与质膜结合的蛋白激酶C(PKC)。PKC是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性酶,具有广泛的作用底物,参与众多生理过程,既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等,又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。DG可被DG激酶磷酸化为磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酰甘油两种途径而终止其信使作用。激素与受体结合活化G蛋白,G蛋白活化磷脂酶C,磷脂酶C使4,5-二磷酸磷脂酰肌醇断裂成1,4,5三磷酸肌醇和二酰基甘油,IP3通过细胞溶质扩散,结合并打开内质网上Ca2+通道,引起Ca2+从钙库中释放到细胞溶质中,通过钙调节蛋白引起细胞反应;DG与Ca2+活化PKC,PKC磷酸化蛋白引起细胞反应。胞外信号分子激活的磷脂酶C激活的蛋白激酶C内质网二酰基甘油(DG)磷脂酰肌醇信号通路图解4,5-二磷酸磷脂酰肌醇⑶与酶连接的受体通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体,都为跨膜蛋白。当胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。此受体至少包括:酪氨酸激酶受体、丝氨酸/苏氨酸激酶受体、酪氨酸磷酸酯酶受体、鸟苷酸环化酶受体和酪氨酸蛋白激酶联系的受体5类。其中,酪氨酸激酶(RTKs)受体是细胞表面一大类重要受体家族,受体酪氨酸激酶的多肽链只跨膜一次,胞外区是结合配体结构域,胞内区肽段是受体酪氨酸蛋白激酶催化部位,配体(如表面生长因子,EGF)的结合使单个受体的胞外部分构象发生变化而聚合成二聚体,导致受体胞内区域互相靠近,并互相磷酸化受体胞内区域的酪氨酸残基。这条信号通路的特点是不需要信号偶联蛋白,而是通过受体本身的酪氨酸蛋白激酶的激活来完成信号跨膜转导,并具有自磷酸化位点。现在认为二聚
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