Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范

Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范2008年7月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译诺华制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言..................................................................1II.背景..................................................................1A.法规要求..............................................................1B.指导原则..............................................................2III.范围..................................................................3IV.关于依照法规的一般原则................................................4V.Ⅰ期临床试验用样品推荐的CGMP要求.....................................6A.工作人员..............................................................6B.QC功能...............................................................6C.机构与设备............................................................7D.药品组分和包装的控制..................................................7E.生产和记录............................................................8F.实验室控制............................................................81.检测..................................................................82.稳定性...............................................................9G.包装、贴标签和发送....................................................9H.记录保存..............................................................9VI.特殊生产状况.........................................................10A.多种产品使用的设施...................................................10B.生物制品与生物技术制品...............................................101.一般考虑.............................................................102.外源因子的控制.......................................................103.基因治疗和细胞治疗产品...............................................11C.无菌产品/无菌加工产品................................................11词汇表...................................................................141Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范I.前言本指导原则目的是针对为Ⅰ期临床试验生产大多数研究新药（IND）时，如何按照联邦食品、药品和化妆品法案（FD&CAct）第501（a）（2）（B）节的要求来落实现行版药品生产质量管理规范（CGMP）1，这些药物（包括生物制品）是不必执行21CFR210.2（c）中21CFR第211部分规定的药物（以后称为Ⅰ期研究药物）。由于Ⅰ期临床试验是昀开始将研究新药介绍给人体受试者，因此适当的CGMP有助于保证受试者的安全性。本指导原则要求采用质量控制（QC）原则（作为CGMP的一部分）以生产Ⅰ期研究药物（即CGMP的阐述和实施均采用规范的科学方法要求），这样可以促进更适合Ⅰ期临床试验的CGMP程序，可改善Ⅰ期研究药物质量，便于启动人体临床试验的期间保护试验受试者。本指导原则替代了1991年所颁布的指导原则，其标题为研究新药的制备（人和动物）（以下称为1991年指导原则），其适用于本指导原则所描述的Ⅰ期研究药物生产（见本文第III节）。但是，1991年指导原则仍适用于2期和3期临床试验中所用研究新药（人和动物）的生产。本指导原则是2006年01月发布的指导原则草稿（标题为“IND—Ⅰ期试验期间执行CGMP的方法”）的终稿；与此同时法规裁定大多数研究药品可不再执行21CFR第211部分中的规定（见第III节），包括用于Ⅰ期临床试验所生产的某些试验药物（参考文献。审评中心建议采用本指导原则中所描述的方法以落实FD&C法案§501（a）（2）（B）的要求。FDA的指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性，只是表明审评中心目前对本专题的看法，只作为一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中有特定的说明。审评机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，并不具有强制性。II.背景A.法规要求FD&C法案第501节（a）（2）（B）（21U.S.C.351（a）（2）（B））要求药品（包括IND药品）应符合以下药品生产质量管理规范：一个药品......将会被认为是伪劣产品......如果其生产、加工、包装或保存过程中所采用的方法或所采1见21CFR312.21（a）2用的设备或控制方法，不符合，或操作程序或管理方法未执行现行版药品生产质量管理规范，从而不能保证药品符合本法案对安全性的要求，以及对其鉴别和规格，质量和纯度特征的要求。根据对生产商要求执行CGMP的法令，FDA发布了用于药品和生物制品的CGMP法规（见21CFR第210部分和第211部分）。虽然FDA在发布时规定该法规适用于所有类型的药品2，但是该法规的前言已指出FDA正在考虑发布另外的法规以管理用于临床试验中的研发药品。由于FD&C法案§501（a）（2）（B）中第211部分的某些要求是针对药品商业化生产规模的产品，其典型特征为大规模、重复性、商业化批量生产（如这些法规中指出了需要生产工艺验证（§211.110（a））和仓贮管理（§211.142）），因此它们可能不适用于Ⅰ期临床试验中所应用的多数临床试验药物的生产。按照FD&C法案第505节（i）（21U.S.C.355（i））中的要求，健康与人类服务部长应就关于豁免实施第505节是“仅供具有科学培训资格和经验的专家进行药物安全性和有效性研究用的药物”的法规。根据该法令及其它规定，FDA已颁布了IND药品管理法规以保护入选临床试验受试人的安全。例如，在第312部分（21CFR第312部分），申请者必须递交药品或生物制品有关化学、生产和控制（CMC）的药学资料以作为IND注册申请资料的一部分（§312.23（a）（7））（参考文献1至6）。FDA将审查IND递交的资料，以确定将用于临床试验中的Ⅰ期研究药物的安全性是否足以允许试验的进行。该决定一部分是根据研究药物是否具有IND申请表中所描述的结构、规格、质量、纯度和所声称的疗效而作出的。在某些状况下，FDA还可选择进行检查（如在信息不足以评估受试者风险或受试者将暴露于过度、显著风险的状况下）。昀后，FDA可能还会做出对计划中或正在进行的Ⅰ期临床试验做出临床暂停或中止IND的决定。另外，在有迹象显示QC操作规程不充分而使研究药品可能导致安全性危害的状况下，FDA也可以采取任何以上行动。B.指导原则1991年指导原则（再版于1992年）未讨论所有的生产状况，例如小规模或实验室规模下研究药品的生产过程。另外，1991年指导原则还未完全表达FDA的以下期望，即制定适当的方法以对不同开发阶段的研究药品进行生产控制，对大多数产品，其中包括了不同的生产规模的变化。2CGMP1978前言，49号评论。“正如211.1所规定的一样，局长发现这些CGMP法规适用于任何人或动物药品的生产过程，包括仍在研究阶段的药物。应对生产开发期药物的工艺进行充分记录和控制，以保证产品进一步检测和昀终商业生产的重现性。局长正在考虑发布另外的CGMP法规，以专门覆盖研究阶段的药物”。3本指导原则介绍了可供生产厂商实施生产控制的一种方法，适用于Ⅰ期临床试验开发阶段。本指导原则介绍的方法阐明了以下一个事实，即达到适当产品质量所需要的某些生产控制和生产控制程度，不仅在研究生产与商业生产之间存在差异，而且在临床试验的不同分期之间也存在差异。与FDA在21世纪的CGMP目标一致3，还期望生产厂商在实施的生产控制中，能够反映出对产品质量和生产的综合考虑、对工艺和产品知识不断的了解、以及生产经验4的积累更新。1991年指导原则将继续适用于2期和3期临床试验使用的IND研究药品生产过程（参考文献1）和非豁免的Ⅰ期研究药品的生产过程。2期和3期生产过程将继续依照第210部分和第211部分法规的要求进行。III.范围本指导原则适用于Ⅰ期临床开发期间的、研究新药和生物制品（包括用作安慰剂的成品制剂），需依照FD&C法案第501节（a）（2）（B）的CGMP要求，但可不遵照21CFR第211部分21CFR210.2（c）操作规程CGMP法规的要求。这些产品包括但不仅限于：•重组和非重组临床治疗产品•疫苗产品•变应原产品•体内诊断制剂•血浆类产品•血液和血液成分5•基因治疗产品•体细胞治疗产品（包括异种器官移植产品）本指导原则适用于Ⅰ期研究药物，无论是否在小规模或大规模环境下生产的药物，因为Ⅰ期临床试验（21CFR312.21（a））通常设计的目的是为了评价特定药品或生物制品的耐受性或可行性，以评估是否可以进一步开发。另外，如果IND申请者已经生产了用于2期或3期临床试验中的研究药物、或研究药品已合法上市，那么用于以后Ⅰ期临床试验的药品必须符合（21CFR211.1）21CFR第211部分的要求，而不管试验规模或3见网址：。4我们正在考虑颁布另外的指导原则和/或法规以说明FDA对在生产2期和3期临床试验研究药品时也应遵守CGMP的要求。5我们建议您咨询血液制品研究与审评办公室（CBER），以确定血液或血液成分需要IND时的状况。用于输液和进一步生产的血液和血液成分的生产还必须遵守已有的21CFR第600部分至第660部分的法规要求。4用药持续时间，见21CFR210.2（c）。本指导原则不适用于以下Ⅰ期研究药品：•仅按照§361公共卫生署法案进行管理的人细胞或组织产品•按照FD&C法案中医疗器械批准或许可规定而需进行临床试验的产品•为2期和3期临床试验而生产的研究药物6•正在用于Ⅰ期临床试验的已批准产品（如新适应证）6•符合FD&C法案§501（a）（2）（C）规定和/或符合定稿后的21CFR第212部分关于新正电子发射体层摄影（PET）CGMP规定的PET药品如果您需明确本指导原则对某一特定临床试验的适用性，请联系FDA相应