急性髓细胞白血病新药临床研发技术指导原则

12023年2月2一、概述...........................................................................1二、首次人体试验...........................................................2（一）受试者要求...................................................2（二）剂量限制性毒性定义的特殊性....................4（三）评估AML作为首个人体试验目标人群的合理性.......................................................................................5（四）其他考虑.......................................................6三、治疗策略的探索.......................................................7（一）考虑年龄的影响............................................7（二）确定“治疗无效”的定义................................8（三）探索合理的监测计划....................................9（四）关注生物标志物............................................9四、有效性终点.............................................................10（一）缓解和复发.................................................10（二）时间相关指标.............................................15（三）其他考虑.....................................................16五、开展关键性研究前应具备的条件..........................17六、关键性注册研究的设计要素..................................183（一）基线评估.....................................................19（二）人群定义.....................................................201.新诊断患者..................................................202.一线治疗后远期复发的患者.......................203.难治性AML患者........................................214.处于缓解中的患者.......................................21（三）疗效终点与对照选择..................................211.新诊断患者..................................................232.复发性AML患者........................................233.难治性AML患者........................................244.处于缓解中的患者.......................................24七、伴随诊断.................................................................25参考文献.........................................................................261一、概述急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一种起源于造血干/祖细胞的血液系统恶性疾病，由于分化受阻同时克隆性异常增殖，导致正常造血异常引发一系列临床症状或体征。AML约占成人急性白血病的80%，发病风险随年龄增高不断上升，多发于中老年人；AML在18岁以下人群也不罕见，约占儿童白血病的15-20%[1,2]和新生儿及婴儿白血病的80%。AML具有较强的异质性[3]：从预后上看，部分患者可以通过接受强化疗和/或造血干细胞移植被治愈，而部分患者对现有治疗手段反应不佳而迅速进展并在诊断后数月内死亡；遗传学特征方面，AML患者中具有多种细胞遗传学或分子生物学异常，这些遗传学异常或基因突变可能是AML预后迥异的根本原因，也可能成为下一个具有突破性价值的治疗靶点，近年来AML靶向治疗药物也层出不穷。AML在治疗过程中，白血病还会发生克隆演进，给白血病的监测和治疗带来挑战[4]。与疾病的异质性特征相适应的是，AML的治疗策略越来越强调治疗的精准化和个体化，从治疗目标、治疗方案到疾病监测方案都需要根据患者的年龄、身体状态、遗传学特征、预后标志等综合判断[3]。针对特殊生物标志物研发的靶向药物和伴随诊断的出现进一步推动了AML个性化精准治疗的进程，但这无疑在如何更好地兼顾个体精准治疗需2求和临床试验效率方面给后续的新药临床研发带来了更大的挑战。本技术指导原则将立足于当前的临床实践，结合AML的疾病特征和近年来新药研发的经验和挑战，就AML新药临床研究的思路和具体设计要素提出观点。在所有AML亚型中，急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）较为特殊，其特有的PML-RARα融合基因，以及全反式维甲酸和三氧化二砷在APL中的广泛应用，使APL成为一种高度治愈型疾病，其诊疗独立于其他AML。因此，本技术指导原则所针对的AML并不包括APL在内。本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，部分内容可能随着临床实践的变化不再适用，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。二、首次人体试验（一）受试者要求传统抗肿瘤药物首次人体（FirstinHuman，FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学、药效动力3学特征等进行初步研究，确定药物的最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）[5]或初步确定推荐给药方案。由于对药物的人体活性特征和/或毒性特征毫无经验，首次人体试验的剂量递增过程中，低剂量组的受试者不可避免地会接受无效或低效剂量，而高剂量组则有可能在无增效的情况下承担不必要的毒性风险。因此，在肿瘤患者中开展的FIH试验，尤其是以确定MTD为目的的剂量递增阶段，原则上应该选择经所有适宜的现有治疗手段充分治疗但仍难治或复发的患者[6]，以尽量降低加入FIH试验给患者造成的治疗利益受损。对于伴随不良预后因素或存在高风险遗传学异常的患者，研究者可能因为预计这些患者对现有治疗手段反应不佳，而判断加入某种新机制的药物试验更符合其治疗利益，但应该在知情同意的过程中充分告知患者加入FIH试验的风险，以及试验之外患者可获得的其他治疗选择和潜在获益。非细胞毒性的靶向治疗药物在经过谨慎评估后，可能选择健康受试者作为FIH试验的研究对象，其优势是可以排除原发病对治疗毒性判断带来的干扰，减少肿瘤患者进入低剂量组接受无效治疗的风险。如果可以通过相关性良好的药效学指标对不同暴露水平的抗肿瘤活性加以预测，还可以为优化肿瘤患者首次临床试验的剂量设置提供相当有价值的设计依据，在提高整体研发效率的同时也进一步保障了患者的4利益。在健康受试者中开展FIH试验，应遵循相应的指导原则[7]，首先进行单次给药剂量递增，并且谨慎评估在健康受试者中进行多次给药剂量递增的必要性和安全性，鼓励申请人在递交临床试验申请前与药审中心就是否可在健康受试者中开展AML新药FIH进行沟通交流。（二）剂量限制性毒性定义的特殊性剂量递增研究中应定义剂量限制性毒性（Dose-limitingtoxicities，DLTs），并明确DLTs在剂量递增决策过程中的作用。通常将DLTs分为血液系统毒性和非血液系统毒性，只有不能排除与治疗存在相关性的毒性事件才被计为DLTs。AML的疾病特征决定了相当一部分患者存在骨髓增生低下和/或外周血细胞计数减少，在判断血液系统DLTs时需首先排除原发病的影响，在受试者的白血病仍处于活跃状态时无法进行血液系统DLTs的评估。常规的DLTs观察周期为一个治疗周期（21-28天），这意味着如果受试者在接受第一个治疗周期时白血病不能得到控制，就无法通过该名受试者获得药物血液系统毒性的相关信息。为了克服这一问题，建议在获得骨髓无白血病状态（骨髓原始细胞比例＜5%）的患者中，适当延长血液系统DLTs的观察时长（如延长14天），根据其外周血细胞的恢复、变化和相关临床事件的发生情况综合判断药物的血液系统毒性。5在定义血液系统DLTs的毒性级别和持续时间时，应该综合考虑药物的作用机制（细胞毒性药物、毒性相对较低的小分子靶向药物、抗体偶联药物或单克隆抗体等）、治疗目标（深度缓解/治愈、维持治疗、改善输血需求或姑息地延长生存时间等）、预期的治疗方案（不间断长期治疗、周期性间歇性治疗、高强度冲击式治疗等）等。例如，毒性相对较低的口服小分子靶向药物，通常采用不间断长期治疗的院外给药方案，相比细胞毒性药物的高强度冲击式治疗方案，定义DLTs时允许治疗期间发生的毒性往往级别更低，持续时间也更短；而对于通常采用冲击式治疗的细胞毒性药物，治疗毒性导致的下一次治疗延迟会对治疗获益产生非常明确的影响，但目标患者对治疗毒性的耐受性也更好，则可以采用更高级别的血液系统毒性定义DLTs，以下一治疗周期的延迟时长作为毒性持续时间的评价标准。（三）评估AML作为首个人体试验目标人群的合理性正如本章“(一)受试者要求”所述，FIH试验通常应纳入对所有现有治疗手段均反应不佳的末线患者，而复发难治性AML通常进展迅速，如果原发病不能在1-2个治疗周期内得到控制，患者可能在数月甚至数周内因并发症或治疗无效无法继续接受试验用药而退出，这显然对FIH试验的推进是十分不利的。尽管在入选标准中会对患者的预期生存时间提6出要求，但预期与实际情况不符的现象在AML患者中时有发生，不利于安全耐受性、药代动力学、药效动力学数据的收集与分析，也不利于做出准确的剂量递增决策。此外，对于复发难治性患者，靶向药物或其他疗效尚不明确的创新药，除了用作维持治疗外，一般不主张单药使用，大多与去甲基化药物或化疗药物联合[8]。但是FIH试验需要首先对单药进行评估，在对单药的药代动力学、药效动力学、安全性和耐受性特征有充分了解后再启动联合用药的临床研究[9]。因此，研发人员应该充分评估将AML患者作为FIH试验目标人群的可操作性和研究风险，在药物机制和临床前药效学研究结果允许的情况下，首先考虑在其他肿瘤患者中开展单药剂量递增研究，可能是更为安全高效的研发计划。（四）其他考虑如果在AML患者中完成了首个单药剂量递增研究，随后计划开展其他适应症的临床试验，必须关注AML试验所反映的耐受性和安全性结果是否可直接外推至其他适应症人群。如前文所述，由于原发病对骨髓功能的影响，AML患者并不是判断药物血液系统毒性的敏感人群；而低剂量组的患者很可能因为缺