API cGMP的实际应用案例

slide12005FDAChinaTrainingProgram第一讲药物活性成分cGMP的实际应用BobAdamson认证与验证部经理[e-mail]22005FDAChinaTrainingProgram概览ƒISPE基线概念和规则ƒ实施的设计ƒ设备的选择与设计ƒ风险及风险评估ƒ委任与资格认定风险slide32005FDAChinaTrainingProgram主要文件主要文件法规:ƒICH（国际协调会）Q7Aƒ直接建立在ICHQ7A基础上的EU（欧盟）18附加标准ƒFDA采用ICHQ7A作为指南ƒ无菌原料仍沿用21CFR210&211联邦法规ISPE基线指南:ƒ药物化学原料slide42005FDAChinaTrainingProgramISPEBPC指南基线概念ƒ患者使用ƒ设施类型ƒ工艺的理解ƒAPI表征ƒ关键步骤和参数ƒ潜在污染ƒ保护级别ƒGMPs在API中的应用slide52005FDAChinaTrainingProgram小结设想的病人服用工艺的理解API特性确定关键步骤及操作化学工艺潜在污染外部代表点保护级别内部内部环境接触剂原料规格关键参数关键仪器及直接影响系统起因:控制:工具:slide62005FDAChinaTrainingProgram工艺的理解ƒ对于工艺的良好理解不仅有助于设计，而且对于设施、设备和工艺的验证是非常必要的。ƒ关键步骤及参数的确定具有重要意义。ISPEAPI指南基线概念slide72005FDAChinaTrainingProgramAPI特征描述以下两点包含了API的所有特征:¾杂质分布¾化学、物理以及生物特性定义所需因素:¾关键参数¾关键步骤ISPEAPI指南基线概念slide82005FDAChinaTrainingProgram关键步骤及核心参数ƒ关键步骤¾使API达到预期特征的步骤，该步骤不能还原。ƒ核心参数¾影响API特征的工艺参数，该参数必须被控制在预定的范围内。ISPEAPI指南基线概念slide92005FDAChinaTrainingProgramGMPs的应用ICHQ7A规定：ƒ生产厂商应决定API原料的引入点ƒGMP规范的严格掌握程度要随着加工工艺接近最终步骤而增高ISPEAPI指南基线概念slide102005FDAChinaTrainingProgramAPI原料的生产将API原料引入生产工艺中中间产物生产分离和纯化物理加工及包装不适用适用提升GMP要求GMP在API生产中的应用来源:ICHGMP的APIs指南ISPEAPI指南基线概念slide112005FDAChinaTrainingProgramICHQ7A表物理加工及包装分离和纯化将细胞引入到发酵工艺中细胞库的维护细胞库的建立“经典”发酵法生产API物理加工及包装分离和纯化细胞培养和(或)发酵工作细胞库的维护高级细胞库以及工作细胞库的建立生物科技：发酵/细胞培养物理加工及包装切割和粉碎植物的采集以及(或)植物的种植和收割由药草粉末组成的API物理加工及包装二次提取切割和粗提植物的采集用做API的草本提取物物理加工及包装分离和纯化将API原料引入生产工艺切割和粗提植物的采集植物中提取的API物理加工及包装分离和纯化将API原料引入生产工艺切割、混合以及(或)预处理器官、体液或组织的采集源自动物的API物理加工及包装分离和纯化中间产物的生产将API原料引入生产工艺API原料的生产化学合成该指南在此类生产步骤（以灰色标示）中的应用生产类型提升GMP要求slide122005FDAChinaTrainingProgram第一阶段流程的设计(见3.2节)第二阶段工艺审查(见3.3节)第三阶段污染审查(见3.4节)第四阶段效果评定(见3.5节)流程和设备的预期使用输入针对每个风险评估阶段流程图,BPC特征描述,API的预期使用流程规划,PFD,工艺P&ID以及设备规格说明,API的预期使用系统流程的要求核心单元操作保护级别风险评估的进展阶段输出从每个风险评估阶段流程的确定(专用,多用途或多目标)核心单元操作保护级别工艺的确定(直接影响/间接影响/无影响)GMP基本流程设计slide132005FDAChinaTrainingProgram设施类型对设计的影响设施类型:¾专用型¾多用型¾多目标型设计时需要考虑:¾何种API和中间产物¾设备构造¾操作模式设施设计的确定slide142005FDAChinaTrainingProgram质疑每个单元操作(采用工艺审核程序-PRQ)影响程度高确认是否有风险?是否该工艺是否需要重新设计以消除风险？是否重新设计该工艺或工艺单元确认为核心单元操作确认为非核心单元操作继续进行第三阶段风险评估能否通过控制现有工艺降低风险？是否工艺审核实际操作范围即日常操作条件，用来表明工艺仍在控制中。实际操作范围与规定操作范围的差异体现达标的安全系数。设备操作说明即校准和日常使用中的设备误差和仪器精度。实际操作范围和设备说明之间的差异则体现操作安全系数。25+/-1degC23degC24degC27degC26degC28degC25+/-3degC22degC规定操作范围即核心参数的“药效区间”可调范围。在此范围内生产的产品是安全合格的.风险影响决定性非决定性PRQ所有答案均为否否PRQ答案为是不能重新设计确认该步骤为工艺的关键步骤PRQ答案为是可重新设计该步骤不是工艺的关键步骤是风险存在可能性slide152005FDAChinaTrainingProgram污染审核ƒ该审核工艺将确认内外部污染来源及其对于产品质量的影响，并为保护级别的确定提供依据。ƒ以单元操作为基本单位进行审核ƒ内部环境中存在哪些污染源?ƒ外部环境中存在哪些污染源?slide162005FDAChinaTrainingProgram是决定性否非决定性质疑每个单元操作(外部污染是否存在风险?)是打开系统否关闭系统风险存在概率是决定性重新设计保护级别=2保护级别=1继续进行第四阶段风险评估保护级别=3消除风险降低风险有风险?CRQ(c)“是”=高度开放“否”=低度有限开放CRQ(b)风险影响否非决定性CRQ(c)风险影响外部污染审核非决定性决定性风险影响是-低度有限开放系统否关闭系统风险存在概率是-高度开放系统无外部污染风险⇒第1级别区低风险外部污染以及核心单元操作⇒第2级别区高风险外部污染以及核心单元操作⇒第3级别区低风险外部污染以及非核心单元操作⇒第1级别区高风险外部污染以及非核心单元操作⇒第2级别区slide172005FDAChinaTrainingProgram建议的产品保护水平保护区域(2)例如：模块或bay设计例如：移动的过滤器被移动到另一个区域卸载例如：结晶器手孔敞开几秒钟控制区域(3)房间压力及湿度控制例如：将一个过滤器通过手套箱卸载在一个常规的区域常规的区域（１）例如：能保证固体增加物和取样时不会使药物暴露在环境中的化学工厂暴露性危急性暴露（开放的）不暴露（封闭的)低危高危Source:ISPEBaselineGuideslide182005FDAChinaTrainingProgram设施设计要素的输出ƒ决定设施的类型ƒ以单元操作为基础确定关键操作步骤和核心工艺参数ƒ决定每一单元操作所需要的保护级别ƒ效果评估(见委任与资格认定一节)设计者现在拥有充足的资料，可以开始进行设施和设备的设计GMP设施设计slide192005FDAChinaTrainingProgram确定布局相邻点阵进度安排概念布局成本粗估前端设计设施设计slide202005FDAChinaTrainingProgram相邻点阵1生产区2小型设备组3污染物区4衣帽服务区5核心区(办公区,控制室)6公用室7后勤区8隔离设备9仓库10粉碎及包装区11HVAC12二级加工ABCACAABBCBXXXXXXXXXXXXABCACABCCCBBACACCBCCCCCCCCCCCCCCCBCCCCCBCCCCCBBCCCCCCCC123456789101112A需要相邻B不重要C需要分离slide212005FDAChinaTrainingProgram装置规划发酵罐1种子发酵种菌制备气塞气塞高压釜发酵罐2种子发酵种菌制备气塞气塞高压釜气塞回收1气塞高压釜气塞回收2气塞高压釜纯化1气塞纯化2气塞纯化3气塞气塞Bl2回廊回廊回廊清洁设备存储区设备预备设备清洁设备筹备回廊清洁回廊灰色走道气塞变化区人工Ipc实验室套件筹备辅料预备缓冲器预备原料分散原料筹备原料接收缓冲器HoldIpc实验室抗原存储库备用区柱子整装清扫间危险化学药品库原料气塞监控压缩.办公室清洁员衣柜控制室/资料室休息室维护和校准档案室产品出口/QA关卡地下室BL2废料处理后勤/MCC进门更衣出门更衣气塞气塞气塞slide222005FDAChinaTrainingProgramLiquidNitrogen蒸汽HTF返回HTF供应JacketCirculationPumpVent冷凝设备模块FromDrumDispensingAreaGeneralVacuumLP氮气ScrubbersGeneralVacuumHighVacuum导热流体鼓室或反应器ProcessBuildingBlock工艺信息概念布局的发展slide232005FDAChinaTrainingProgram4.5m模块工艺建设与基本药物设施4.5mslide242005FDAChinaTrainingProgram初步概念布局slide252005FDAChinaTrainingProgram控制-确保产品质量贮存移动加工处理温度正确的材料重量取样湿度安全运输流量环境环境过滤规则温度时间压力pH值时间工艺控制布局发展StorageWarehousing加工中间产物中间产物最终产品原材料废弃物后勤员工(已培训)流程(合理)区域(已规划)设备(已标记)纪录(即时更新)生产控制产品贮存加工工艺slide262005FDAChinaTrainingProgram人服装隔离设备容器管道IBCs过滤器干燥器建筑地板墙壁天花板空气已被过滤的新鲜清洁-防止交叉污染布局发展slide272005FDAChinaTrainingProgram10%固体8%液体20%反应器20%技术分离和干燥22%贮存9%母液11%成本粗估占地面积分配反应器面积m/升2ABCDEFG反应器平均体积工厂地表使用面积slide282005FDAChinaTrainingProgram细节设计slide292005FDAChinaTrainingProgram细节设计slide302005FDAChinaTrainingProgram小结ƒ规章制度ƒ基线概念ƒ产品设计与药效的相关性ƒ基线概念在设施设计中的应用slide312005FDAChinaTrainingProgram第一讲药物活性成分cGMP的实际应用BobAdamson认证与验证部经理[e-mail]322005FDAChinaTrainingProgram概览ƒ设备的选择与设计ƒ风险与风险评估ƒ委任与资格认定风险slide332005FDAChinaTrainingProgram设备的选择与设计ƒ确定潜在的内部污染源及其对产品质量的危害ƒ以单元操作为基础对工艺进行审核ƒ必须对工艺以及设备的设计、选择要求有良好的理解slide342005FDAChinaTrainingProgram典型的API生产线(固体产品)原料的制备反应结晶固液分离干燥完成和调节纯化设备的选择与设计slide352005FDAChinaTrainingProgramslide362005FDAChinaTrainingProgramAPI–设备的选择与设计典型操作的设计影响•清洁•工艺控制•污染物和污染控制slide372005FDAChinaTrainingP