04胰腺NEN治疗概述10-May2011

索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用胰腺神经内分泌肿瘤治疗概述胰腺神经内分泌肿瘤治疗概述((PancreaticNENPancreaticNEN))索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用神经内分泌肿瘤治疗流程图神经内分泌肿瘤治疗流程图索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用NENNEN治疗流程治疗流程Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,系统化疗考虑临床试验或其他研究药物如果有症状可以考虑切除原发灶靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*肝外病变转移性疾病索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用局限期胰腺NEN手术原则●胰腺–对于功能性的胰腺NENs，除了伴有ZES或小NF-PNENs（2cm）的患者，应尽可能考虑手术切除治疗–常规手术治疗对MEN1/ZES患者的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈–胰腺NENs的局部切除或摘除逐渐被推荐，更高的手术切除如胰腺十二指肠切除术（Whiple切除术）并没有作为常规推荐–除了胰岛素瘤，胰腺NENs外科途径是经过剖腹手术，以便于对整个腹部进行探查和寻找转移的淋巴结–在非-MENI胰岛素瘤患者，可采用腹腔镜的方法治疗，且有70%-100%的患者可以治愈–通常，在条件允许的情况下，应尽可能切除胰腺NENs原发病灶KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39(6):735-52NF-PNENs：nonfunction-pancreaticNeuroendocrineNeoplasmZES：Zollinger-EllisonsyndromeMEN：Multipleendocrineneoplasia索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用针对肝转移灶的治疗●NENs患者昀常见的死亡原因：肝转移●治疗方案：肝叶切除、不规则的转移瘤切除术、术中射频消融或冷冻治疗或联合多种治疗方法●影像引导技术下肝脏介入减瘤术：射频、冷冻和微波消融●栓塞、栓塞化疗、放射性微球栓塞术和经皮肝脏灌注Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39(6):753-66.索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用栓塞与化疗栓塞●动脉栓塞(TAE)阻断肝转移病灶的血供●肝动脉化疗栓塞(HACE)将栓塞与灌注化疗相结合●经动脉化疗栓塞(TACE)是一种备选方案：浸润化疗药物的微球同时起到阻断血供及输送药物的作用MetzD,JensenR.Gastroenterology2008;135:1469–1492.主动脉肿瘤肝动脉化疗栓塞混合物通过导管进入肿瘤导管穿过皮肤，进入股动脉索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用栓塞与化疗栓塞●TAE/HACE治疗的55–100%患者可得到症状缓解–20–80%的患者得到肿瘤缩小（客观缓解）●以下情况，疗效较差:–超过75%的肝脏有转移病灶–原发部位肿瘤未切除–伴有肝外转移病灶●副作用发生率高MetzD,JensenR.Gastroenterology2008;135:1469–1492.索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用胰腺胰腺NENNEN靶向治疗靶向治疗•抗血管生成治疗•抗mTOR通路索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用抗血管生成药物抗血管生成药物•舒尼替尼•贝伐单抗•索拉非尼•Pazopanib索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用OHNHNHCH3CH3FONHONCH3CH3HHO2CCO2H舒尼替尼舒尼替尼●口服，小分子，多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂●索坦昀初于2006年批准上市，在超过100多个国家被批准用于治疗晚期/转移性肾细胞癌（RCC）和甲磺酸伊马替尼治疗失败或不耐受的胃肠间质瘤（GIST）SUTENT[packageinsert],2010索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用RTK分类IIIIIIIVVVIVIIIXXIXII舒尼替尼激酶靶点谱舒尼替尼激酶靶点谱分类IIIIIIIVVVIXXII激酶EGFRIGF1RPDGFRβKITFLT–3FGFR1VEGFR1/2/3Tie–2c–MetRET酶10000240084NA8302/9/175,5205,31083细胞89003500102108802–10NA11,70050索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程舒尼替尼●舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1,-2和-3,PDGFR-a和b,KIT,FLT3,CSF-1R和RET1,2非临床研究●在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中,舒尼替尼:–减低肿瘤负荷并提高生存3–减少内皮细胞群(抑制VEGFR)4–减少周细胞覆盖(抑制PDGFR)4I期临床试验●舒尼替尼治疗实体瘤的I期临床试验中包括4例非胰腺神经内分泌肿瘤患者,5诱导1例确认缓解和1例微效缓解/疾病稳定II期临床试验●一项开放性，多中心研究，舒尼替尼(50mg/天4/2)治疗66例晚期胰腺NET6患者，产生16.7%PR,56.1%SD≥6月和中位TTP7.7月1.PfizerInc.dataonfile.2.MendelDB,etal.ClinCancerRes.2003;9:327–37.3.PietrasK,HanahanD.JClinOncol.2005;23:939–52.4.YaoV,etal.EORTC-NCI-AACR,Prague,2007,Abstract78.5.FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24:25–35.6.KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26:3403–10.苹果酸舒尼替尼在中国尚未批准用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用IIIIII期研究期研究::舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和安全性的疗效和安全性RaymondE,etal.NEnglJMed.2011;364:501-13.ClinicalTrials.govnumber:NCT00428597索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用IIIIII期研究期研究::随机，双盲研究设计随机，双盲研究设计随机化N=340(计划)入组标准•分化良好的恶性神经内分泌肿瘤•在过去12个月中疾病进展•不适合根治性治疗地域分层均衡•欧洲,亚洲,美国/澳大利亚舒尼替尼37.5mg/天口服,持续用药(CDD)*A组安慰剂*B组1:1主要研究终点:PFS次要研究终点:OS,ORR,t至肿瘤缓解时间(TTR),缓解期,安全性,患者报告的结果RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.*昀佳支持治疗.允许应用生长抑素类似物既往舒尼替尼每日剂量:EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:4068–75GeorgeS,etal.EurJCancer2009;45:1959–68BarriosCH,etal.EurJCancerSuppl2009;7:429试验关闭后(由于死亡、严重不良事件和PFS的差异),患者可以开放性进入舒尼替尼组治疗试验NCT00443534或NCT00428220索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用IIIIII期研究期研究::人口学特征和基线特征人口学特征和基线特征●自2007年6月至2009年4月供入组171例患者舒尼替尼(n=86)安慰剂(n=85)中位年龄(范围),岁≥65岁,n(%)56(25–84)22(26)57(26–78)23(27)性别,n(%)男性女性42(49)44(51)40(47)45(53)ECOG状态评分,n(%)01253(62)33(38)041(48)43(51)1(1.2)*种族,n(%)白人亚裔其他/不确定的†48(56)13(15)25(29)53(62)10(12)22(26)*方案违背†根据当地法规，不是每一个参与国家都需要常规收集种族资料RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用IIIIII期研究期研究::基线肿瘤特征基线肿瘤特征舒尼替尼(n=86)安慰剂(n=85)肿瘤功能性,n(%)*非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰岛素瘤VIP瘤生长抑素瘤其他未确定42(49)9(10)3(3)2(2)01(1)10(12)19(22)44(52)10(12)2(2)2(2)2(2)05(6)20(24)Ki-67指数有Ki-67指数报告的患者,n(%)≤2%2–5%5–10%10%367(19)16(44)5(14)8(22)366(17)14(39)10(28)6(17)*肿瘤的功能性由研究者报告RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用IIIIII期研究期研究::基线疾病特征基线疾病特征舒尼替尼(n=86)安慰剂(n=85)中位(范围)自疾病诊断时间,年*2.4(0.1–25.6)3.2(0.1–21.3)远处转移,n(%)患者任何部位(包括肝)肝外转移82(95)21(24)80(94)34(40)病灶数目,n(%)患者1个病灶2个病灶≥3个病灶未报告30(35)31(36)24(28)1(1)23(27)26(31)35(41)1(1)*N=每组85例RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用IIIIII期研究期研究::既往治疗和伴随生长抑素类似物既往治疗和伴随生长抑素类似物（（SSASSA）应用）应用*包含了在第一次服用试验药物之前接受SSAs（主要为奥曲肽，醋酸奥曲肽和兰瑞肽）的患者，无论在之后是否继续持续接受SSAs治疗直至研究中.RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.舒尼替尼(n=86)安慰剂(n=85)既往治疗,n(%)手术放射治疗化疗栓塞射频消融经皮无水酒精注射SSA76(88.4)9(10.5)7(8.1)3(3.5)1(1.2)21(24.4)77(90.6)12(14.1)14(16.5)6(7.1)2(2.4)19(22.4)既往系统治疗n(%)任何治疗链脲霉素蒽环类药物氟脲嘧啶57(66.3)24(27.9)27(31.4)20(23.3)61(71.8)28(32.9)35(41.2)25(29.4)伴随应用SSA治疗,n(%)研究开始前应用并持续应用在研究过程中开始应用17(20.5)15(18.1)2(2.4)18(22.0)12(14.6)6(7.3)索坦在中国没有治疗胰腺内分泌癌的适应症，仅供内部学习使用IIIIII期研究期研究::无进展生存期（无进展生存期（ITTITT人群主要研究终点）人群主要研究终点）RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.索坦(n=86)安慰剂(n=85)PFS事件数(%)事件类型进展无进展性死亡30(34.9)27(31.4)3(3.5)51(60.0)48(56.5)3(3.5)截尾人数56(65.1)34(40.0)6个月无事件生存率