痴呆风险因子控制

认知功能损害的危险因素上海仁济医院神经科李焰生上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科我国人口的老化050000100000150000200000250000197519972025+8075-7965-74千人(WHO,1998)上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科2000年欧洲痴呆和卒中的患病患病率发病率痴呆3286000824000卒中2700000536000LaunerandHofman.Neurology2000;54:S1-S3.上海仁济医院神经科Rocca,2000-EURODEM01020304060708090100AgeinyearsCases/100StrokeDementiaDementiaPD痴呆,卒中和PD的患病上海仁济医院神经科0510152025303555-5960-6465-6970-7475-7980-8485-8990+Ageinyearsper100Women/NorMen/NorWomen/SouMen/SouWomen/EurMen/Eur我国南北方痴呆患病与欧洲比较张振馨ArchNeurol2004上海仁济医院神经科我国香港地区老年人群痴呆患病率0510152025307075808590+%(ChiuHFKetal,Neurology1998;50:1002-1009)年龄上海仁济医院神经科DistributionofDementiaTypesMildcognitiveimpairmentDementiawithLewybodiesVascularMixedOtherAlzheimer’s—mildAlzheimer’s—moderateAlzheimer’s—severeOverall,Alzheimer’sdiseaseaccountsforjustoverhalfofalldementia—significantlymorethananyotherform.Abouttwofifthsofallpatientsareineachofthemildandmoderatestages,andtheremainingfifthareintheseverestageSource:IconandLandis,Fall2000Alzheimer’sdisease15%2%14%13%1%22%55%11%22%上海仁济医院神经科我国痴呆类型的患病率AD57%VaD31%Other12%(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)上海仁济医院神经科AD的疾病进展0123456789诊断后年数认知能力功能行为问题照料时间0%100%疾病进展的变化上海仁济医院神经科AD的病因假说家族性AD早老素-1早老素-2APP突变apoE4Down综合征APP生成增加APP异常剪切（外伤）（apoE4）（老化）（其它）散发ADAβ生成增加Aβ沉积β淀粉样形成炎性斑微管-tau蛋白tau蛋白异常磷酸化PHF形成NFT神经元死亡痴呆上海仁济医院神经科上海仁济医院神经科AD中的SP和NFT(CummingsJL,ColeG.JAMA2002;287:2335-2338)上海仁济医院神经科Canwemanagedementiaordementiaassociatedwithcerebrovasculardisease?YES预防给患者和家属以教育和支持对症治疗上海仁济医院神经科痴呆的危险因子不可控制的因素年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低血管性危险因素高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形其他因子抑郁症状，MCI上海仁济医院神经科危险因素影响AD病理变化的可能途径年龄、Down综合征、ApoE4、女性、头外伤、教育程度低胞外斑块、β淀粉样蛋白胞内NFT突触丧失神经元死亡神经递质缺陷雌激素缺乏自由基兴奋性毒性炎症MCI痴呆Clin.Geriatr.1999;7:44上海仁济医院神经科认知功能损害的血管危险因素的证据病理研究CBF研究流行病学临床研究上海仁济医院神经科病理学和CBF研究证据尸检AD脑发现有多种微血管改变(内皮,平滑肌和基膜);患者脑内微血管病变同AD的标志一样多患者脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致SP和NFT尚未形成的年轻Down综合征患者脑内已有类似AD的微血管病变AD有rCBF减少,且在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性;老年斑本身并不引起代谢下降上海仁济医院神经科SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退(MCI)者，有海马区CBF下降者2年后发生AD的危险明显高于无海马区CBF下降者ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆上海仁济医院神经科Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床表现上海仁济医院神经科流行病学研究Gorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病Rotterdam研究对7000余例痴呆和非痴呆老年人群随访,发现血管性危险因素与AD相关FINMONICA研究随访1449例人群21年,发现高血压和高胆固醇增加AD和MCI发病,两者并存则危险更高苏格兰的Leiden85-plus研究随访599例85岁以上人群,没有血管危险因素者的平均MMSE为26,有危险因素者为24(p=0.003)上海仁济医院神经科几乎各种血管性危险因素不仅在AD的起病时存在,而且在痴呆起病前数十年即存在随访1270例老年人6年,发现有大动脉硬化(脉压增高)者发生AD的危险显著增加(AnnNYAcadSci1997;826:128-46)卒中,心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危险因素流行病学研究上海仁济医院神经科血压与认知功能障碍StaessenandBirkenhager.Hypertension.2004;44:612-613.EliasPK,etal.Hypertension.2004;44:631-636.上海仁济医院神经科高血压对注意功能的影响-6-5-4-3-2-10LowSBP(n=95)NormalSBP(n=170)HighSBP(n=59)10-年中数字符号试验评分变化Swan.Neurology1998;51:986–93衰退上海仁济医院神经科Framingham研究中2032例55-89岁人群中,舒张压每增高10mmHg,则认知评分下降0.13-0.07舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字和延迟逻辑记忆4个分测验的成绩呈独立负相关观察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年的体重与血压,发现平均体重在AD起病前下降,而血压在起病后不久亦下降.高血压与痴呆上海仁济医院神经科高血压与痴呆Honolulu-Asia老化研究发现:舒张压为90～94mmHg的人群20～26年后发生痴呆的OR为3.8(1.3～8.7)舒张压为≥95mmHg的人群发生痴呆的OR为4.3(1.7～10.8)中年高血压者36年后发生AD,其脑内NFT比没有高血压的同龄AD者多上海仁济医院神经科Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行病学研究（Neurol1999；53：1948）均表明高血压（包括单纯的高SP或高DP）与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。高血压与痴呆上海仁济医院神经科GuoZetal.Arch.Neurol.1999;56:991瑞典的Kungsholmen研究随访1526例75岁以上人群3年，其中225人有痴呆，1301无痴呆。服降压药者（n=651，84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群痴呆者中，未服利尿剂者的的MMSE年下降速度比服用者快2倍高血压与痴呆上海仁济医院神经科法国Tzourio等观察1373例59-71岁居民2和4年的血压与认知功能的关系,并评价高血压治疗的影响血压水平与4年后的认知功能下降相关(OR,2.9;1.6～5.0)接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危险性是1.9(0.3～4.9),而未接受治疗者则高达4.3(2.1～8.8)高血压与痴呆上海仁济医院神经科Syst-Eur研究19个国家106中心3228例60岁人群坐位SBP160-219DBP95mmHg治疗--10-40mg/d尼群地平和/或5-20mg/d依拉普利及利尿剂痴呆的发病率下降50%(7.7-3.8/%o-年)Syst-Eur2⇓55%NNT:1000患者/5年=20例F.Foretteetal:Lancet1998;352:1347-1351ArchInternMed2002上海仁济医院神经科近来的几项大样本前瞻研究发现Ⅱ型DM与痴呆的发生有关随访4.8年,DM者认知评分达到损害范围的危险增加随访3和4年,DM者认知功能衰退的速度增加FlickerL,AlmeidaO,AcresJ,etal.NeurobiolAging.2004;25:394.CharoonrukG,MungerR,WengreenH,etal.NeurobiolAging.2004;25:475.MintzerJ.EffectsofdiabetesmellitusandotherearlyCVDriskfactorsonchangeincognitivefunctionlaterinlife.NeurobiolAging.2004;25:477糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危险高2倍Arvantitakis(2004)的研究则提示DM者AD危险是非DM者的1.6-2倍Rita(2002)的研究对2574例人群观察,发现:Ⅱ型DM者的AD发病危险增高为ApoE4基因型的Ⅱ型DM者脑中NFT和SP明显增加糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科糖尿病与痴呆•ChicagoRush大学研究869例神职人员8年,发现在控制了年龄,性别和受教育程度后,有DM者发生AD的危险仍比无DM者增加73%,且不受APOE基因型的影响.•以色列进行的35年随访发现DM可以明显地增加痴呆的发生（Neurobiolaging2002）上海仁济医院神经科4.417.1024681012141618正常组认知功能减退组糖尿病患病率％DecarliC,MillerBL,SwanGE,etal..ArchNeurol,2001,58(4):643-647糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科在人体的研究表明:糖尿病患者csf中炎症标志和Aβ-42水平高转基因鼠中:胰岛素抵抗容易增加分泌酶活性而导致Aβ形成FishelM,MontineT,WangQ,etal.NeurobiolAging.2004;25:362.WangJ,PasinettiGM.InsulinresistancepromotesbetaamyloidpeptidegenerationinthebrainofamousemodelofAlzheimer'sdisease.NeurobiolAging.2004;25:39.糖尿病与痴呆上海仁济医院神经科血脂与AD芬兰的研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia老化研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。痴呆的发病与饮食中饱和脂肪酸的摄取量有关:芬兰的21年的研究发现在APOE4基因携带者中