抗生素(antibiotics)

第八章抗生素(antibiotics)狭义的抗生素是指抑制或杀灭病原微生物的。本章是指狭义的抗生素。抗感染药物是世界医药市场的第二大药品，其年销售额超过300亿美元以上。其中80%为抗菌药，其他为抗病毒和抗真菌药。其中头孢菌素类约占1/2，其次为青霉素类和非典型β-内酰胺类。来源：抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。分类：β-内酰胺类，四环素类，大环内酯类，氨基糖甙类和氯霉素类。一、β-内酰胺类(β-Lactamantibiotics)β-内酰胺类具有4个原子组成的β-内酰胺环，开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长，4环张力大，导致化学性质不稳定。根据β-内酰胺环是否还连接有其他杂环以及连接何种杂环可分为:青霉素类(penicillins)头孢菌素类(cephalosporins)非典型β-内酰胺抗生素：碳青霉烯类（carbapenem）、青霉烯类（penem）、氧青霉烷类（oxypenam）和单环β-内酰胺（monobactam）1.青霉素类(Penicillinsandsemi-syntheticpenicillins)霉菌属青霉菌产生的一类抗生素，由1929年Fleming发现，含有五种成分(P247)：结构特征：β-内酰胺环并噻唑环，C6-sidechain和C2-COOH。其中6-，2-位为结构改造尤其是半合成提供可能。NOHRCOHNSMeMeCOOH酰胺侧链6-APA四氢噻唑b-内酰胺环NOHH2NSMeMeCOOH1234566-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanicacid重点记编号用发酵方法得到的五种中，PG含量最高，疗效最好，PG的缺点:⑴不耐酸，PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效；⑵抗菌谱窄，只对各兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效；⑶过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质；⑷耐药性问题。NOHHNSMeMeCOONaOPGbenzylpenicillin的钠盐含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的交叉过敏反应，抗原决定簇是青霉噻唑基，在β-内酰胺抗生素的生物合成过程中带入残留的蛋白与多肽。在生产贮存过程中β-内酰胺环开环后本身聚合。生成高分子聚合物，都可形成过敏源。PK有一个脂肪长链，体外抗菌活性比PG好，但在体内分解迅速，实际效果不如PG。NOHHNSMeMeCOONaO其它天然青霉素PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移，本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐，口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。NOHNHSMeMeCOONaOO恰好，1959年英国一管理员在化验发酵液的时候，发现利用PG为原料，于偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillinacylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的结构改造。如将酶用化学键固化，裂解PG可生产6-APA进行批量生产。NOHHNSMeMeCOOHONOHH2NSMeMeCOOHHpenicillinacylase6-APA改造：A.C6-侧链a.6-酰胺的α-位引入吸电子基，可以耐酸（P248）；如非奈西林（phenethillin），丙匹西林（propicillin），阿度西林（azidocillin）,等。ONOHHNSMeMeCOOHO非奈西林（phenethillin）丙匹西林（propicillinα侧链为乙基）阿度西林（azidocillin）b.引入高位阻基团，阻止了与酶的结合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林（meticillin），MeticillinNOHHNSMeMeCOOHoOOH三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶，甲氧西林，是第一个用于临床的耐酶青霉素，但不能口服，活性较低。苯唑西林（P248）（oxacillin）是以异恶唑取代甲氧西林的苯环，于C-3，C-5再被苯基和甲氧基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻的作用，因此，侧链含有苯甲异恶唑环的苯唑西林形成了耐酶，耐酸的新类型，抗菌作用也较好。Oxacillin,苯唑西林NOHHNSMeMeCOOHoHNOON13ON12是耐酶青霉素的一大进展。NONOHHNSMeMeCOOHoHNONoONHHOHOHS在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。λmax339nm。c.引入-NH2,-SO3H,-COOH,可以广谱，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin），羧苄西林和磺苄西林等。NH2AmpicillinNOHHNSMeMeCOOHHOoamoxicillin的侧链是对羟基苯甘氨酸，临床使用的是R构型的左旋体。用于泌尿，呼吸系统，胆道的感染。这一类主要受penicillinN的启发，PN对革兰氏阳性菌的作用远低于PG，但对革兰氏阴性菌的作用优于PG，PN的侧链是氨基，于是开发了此类药物。NOHHNSMeMeCOOHoH2NOHOPvenicillinN氨卞西林，此类药物的游离氨基具有亲核性，可直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合而过敏（P251）。NH2AmpicillinNOHHNSMeMeCOOHoNH2Amoxicillin阿莫西林HOSO3HCarbenicillin磺苄西林COOHCarbenicillin羧苄西林NH2Ampicillin氨卞西林B.6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。NOMeMeCOOHHNOCOOHSTemocillin替莫西林OMeC.C2-COOH成酯,往往增加吸收，匹氨西林（pivampicillin），口服完全吸收，是前药。NH2NOHHNSMeMeoOOPivampicllin匹氨西林SAR（P251）:1)四元环骈五元环是活性必需的，骨架上存在三个手性中心；2)C2-COOH是必需基团，有时可进行成酯修饰，醇失活；3)6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、不耐酶和不耐酸等问题。4)C6-α-H的取代使活性降低，但换成-OMe,具有耐酶特点。用缩合方法：得到6-APA后与各种侧链缩合制得各种青霉素（P253）：酰氯法；酸酐法；DDC法（N，N’-二己环碳亚胺）。NOHH2NSMeMeCOOHNOHNHSMeMeHOOCoNOHHNSMeMeCOOHHOClOHNH2NH2NOHHNSMeMeCOOHoHOOOORRRONCNROHOR半合成penicillins都是钠盐或钾盐。考虑其稳定性，都是在醇溶液中用有机酸制成盐。2.头孢菌素类(Cephalosporins)由头孢属的真菌产生，其中头孢菌素C由于毒性小而广泛受到重视。能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。对β-内酰胺酶稳定。目前都使用半合成。NSOCOOHHHNHOCOOHH2N头孢菌素COO四元的内酰胺环与六元的氢化噻嗪环拼和而成。比较稳定。C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接受亲核试剂开环（P255）失活。C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯（ceohalosporinlactone），无活性。乙酰氧基头孢霉烷酸在体内C3位的乙酰氧基易被酶水解，生成C3羟化物（3-Hydroxycephalosporin），与C2羧基处在双键同侧。易形成内酯环（cephalosporinlactone），失活。NSOCOOHHHNHOCOOHH2NOONSOCOOHHHNHOCOOHH2NOHNSOHHNHOCOOHH2NOO优点：过敏发生率低，与青霉素很少交叉过敏。稳定，毒性小，耐酸，耐酶。不足：抗菌谱窄，制菌力差。改造主要集中在如下部位：以7-ACAor7-ADCA（去乙酰氧基头孢霉烷酸）为原料，进行结构改造。许多成果借鉴青霉素类。可改造的部位比青霉素多。NSOCOOHCH2OAcHIIIIIIIVRCOHNI抗菌谱决定基团，II可以耐酶，III增加抗菌效力，IV可以影响效力和改变药物动力学。a.7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物，头孢噻啶(Cefaloridine)，头孢噻酚(Cefalothin)。NSOCOOHHNH头孢噻啶，CefaloridineOSN头孢噻酚(Cefalothin)NSOCOOHHNHOSOOb.7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。如头孢氨苄(Cefalexin)，头孢克洛(Cefaclor)。头孢氨苄(Cefalexin)，先锋霉素4，头孢力新。用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。NSOCOOHCH3HHNNH2HH头孢氨苄(Cefalexin)O第一个用于口服的头孢是头孢苷氨，C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者。NSOCOOHCH2HHNNH2HH头孢苷氨OOO人们开始认识到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰基不变，只改变C3得到头孢克洛(Cefaclor)。NSOCOOHClHHNNH2HHOc.3-位可以换成甲基或氯原子，使活性增强，并改变药物动力学。头孢克洛(Cefaclor)这些药物的母核是去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-头孢霉烷酸（7-ACA）直接制备比较困难，工业上是通过PG扩环得到的（PG的3位上有甲基）。d.氨噻唑头孢菌素类由于侧链的引入，提高对酶的稳定性，也增加了抗菌谱。属于第三代，如：头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟(Ceftizoxime)等。头孢噻肟钠(Cefotaxime)α位是顺式的甲氧肟基，原来的苯环改为2-氨基噻唑。NSOCOONaCH2HHNNHOOOSNNH2甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。无论如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不变，3位取代基不同的各种药物。头孢曲松，头孢甲肟等。头孢曲松，CeftriaxoneNSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNHNOOO头孢甲肟NSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNNNO将母核的S变成O，C7换成甲氧基形成拉氧头孢，为全合成头孢菌素开辟了新路。NSOCOONaOHNHSOOHOOHNNNNe.2-COOH只能作前体药物修饰，如头孢他美酯(CefetamentPivoxil)，系头孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（书上没有例子）。构成第三代口服头孢类f.第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢克定(Cefclidin)。g.7-α-OMe的引入,可以耐酶。h.5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用。3.非典型β-内酰胺类碳青霉烯类（carbapenem）:青霉烯类（penem）氧青霉烷类（oxypenam）单环类:单环β-内酰胺（monobactam）。.β-内酰胺酶抑制剂某些耐药菌能产生一种β-内酰胺酶，可以使抗生素未发挥作用之前就被钝化，所以利用其抑制剂可以增强其治疗作用。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸。前者1976年从棒状链丝菌的发酵液中提取出来的，利用其β-内酰胺部分来酰化酶的羟基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。NOOCH2OHHCOOHClavulanicacidΒ内酰胺与氢化异恶唑并合，又有一个sp2杂化碳原子，形成乙烯基醚，C6无酰胺侧链。张力非常大，容易开环形成亚胺。变成了噻唑环加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加。口服吸收差。NSOCOOHSulbactam,舒巴坦OO因此将氨卞青霉素与舒巴坦以次甲基相连成双酯，形成前药，称舒他西林（sultamicillin），体内水解后双管齐下。NSOOONH2NOHHNSMeMeoOOOO舒巴坦的C2位甲基并非必须，被取代后可形成新药，三唑巴坦（tazobactam）已正式上市。NSOOOOHONNN单环b-内酰胺类