药理学第十六章抗癫痫药和抗惊厥药

第十六章抗癫痫药和抗惊厥药（p.133）马世平中药药理教研室2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫癫痫是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、自神经功能异常的一种疾病。现代医学认为发生癫痫的原因可以分为两类：原发性（功能性）癫痫和继发性（症状性）癫痫。原发性癫痫又称真性或特发性或隐原性癫痫。其真正的原因不明。虽经现代各种诊查手段检查仍不能明确。继发性癫痫：又称症状性癫痫。指能找到病因的癫痫。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫癫痫是一种常见的神经症状，表现为突然发作的短暂脑功能异常。其发作具有突然性，短暂性和反复性三个特点。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫(1)大发作，又称全身性发作，半数有先兆，如头昏、精神错乱、上腹部不适、视听和嗅觉障碍。发作时(痉挛发作期)，有些病人先发出尖锐叫声，后既有意识丧失而跌倒，有全身肌肉强直、呼吸停顿，头眼可偏向一侧，数秒钟后有阵挛性抽搐，抽搐逐渐加重，历时数十秒钟，阵挛期呼吸恢复，口吐白沫(如舌被咬破出现血沫)。部分病人有大小便失禁、抽搐后全身松弛或进入昏睡(昏睡期)，此后意识逐渐恢复。若频繁发作，持续昏迷——癫痫持续状态大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痫持续状态，为危重急症。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫(2)小发作，又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，短暂(5～10秒)意识障碍或丧失，不抽搐，突然双眼凝视，呆住不动，手中持物落地，多见于儿童。每日可有多次发作，有时可有节律性眨眼、低头、两眼直视、上肢抽动。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫(3)精神运动性发作（又称复杂部分性发作），可表现为发作突然，意识模糊，有不规则及不协调动作(如吮吸、咀嚼、寻找、叫喊、奔跑、挣扎等)。病人的举动无动机、无目标、盲目而有冲动性，发作持续数小时，有时长达数天。病人对发作经过毫无记忆。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫(4)局限性发作，一般见于大脑皮层有器质性损害的病人表现为一侧口角、手指或足趾的发作性抽动或感觉异常，可扩散至身体一侧。当发作累及身体两侧，则可表现为大发作。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫[病因病理]一种涉及多基因调控的遗传疾病。脑内有局部病灶，其中大量神经元突然同时去极化，出现高频率、同步化、爆发式放电，并向病灶周围正常脑组织扩散，导致受累的脑组织广泛兴奋，因而出现癫痫发作。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）癫痫[病因病理]癫痫的形成往往起源于局部兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质GABA的失衡。而全身性癫痫发作则有赖于大量神经网络异常同步化，特别是皮层和皮层下，例如下丘脑神经元的同步化。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[药物作用方式]1、抑制病灶区神经元的异常放电。2、抑制异常放电向正常组织的扩散。3、机制：可能与增强抑制性神经递质GABA的作用或干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道有关。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）第一节抗癫痫药[药物]以稳定膜的效应为主的药物是苯妥英钠和酰胺米嗪；以增强递质功能为主的药是苯巴比妥、丙戊酸和地西泮类。所有抗癫痫药都具有以上一种或两种作用。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[作用与用途]1、抗癫痫：为癫痫大发作的首选药，对局限性发作和精神运动性发作有疗效，小发作无效。2、治疗外周神经痛：治疗三叉神经痛，舌咽神经、坐骨神经痛也有一定疗效。3、抗心律失常。一、苯妥英钠（大仑丁、Dilantin）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[机理](1)阻止异常放电的扩散。与抑制突触传递的强直后增强(PTP)有关;(2)对神经元有膜稳定作用。能降低细胞膜对Na+、Ca2+的通透性。与阻碍电压依赖性钠通道和钙通道及抑制钙调素激酶的活性有关。一、苯妥英钠（大仑丁、Dilantin）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[药动学]①口服后吸收缓慢且不规则，起效慢。②脂溶性高，易透过BBB，故脑中浓度高。③主要被肝药酶代谢，为强的肝药酶诱导剂。④血浆蛋白结合率高，90%（69-96%）。⑤个体差异大，用药时要进行血药浓度监测。一、苯妥英钠（大仑丁、Dilantin）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[不良反应]本药用于成人较安全，用于小儿则不良作用较多，最常见的毒性作用与剂量有关。1、小脑前庭系统功能可致失调，表现为眼球震颤、共济失调、发音困难等。2、胃肠道反应（碱性较强，对胃肠道刺激性）。3、牙龈增生（胶元代谢改变，结缔组织增生）。4、过敏反应。5、致畸反应。胎儿妥因综合征。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）二、卡马西平（carbamazepine)[作用与用途]为广谱抗痫药。对多种癫痫的动物模型均有治疗作用。作用机制类似苯妥英钠，治疗浓度时能阻滞Na+通道，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电。能增强GABA在突触后的作用。还有很强的抗抑郁作用。口服吸收缓慢且不规则。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）三、苯巴比妥(phenobarbital)[作用与用途]对大发作及癫痫持续状态疗效好，对精神运动性发作有一定疗效，对小发作效果差。[机理]①抑制病灶异常放电。②抑制异常放电扩散。③与增强GABA功能、阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少NE、ACh、谷氨酸等的释放有关。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[优点]起效快，口服1-2小时起效。疗效好，毒性低。[缺点]中枢抑制作用明显,缺乏选择性。副作用为嗜睡、精神委靡等。[注意事项]肝药酶诱导剂。自1912年开始应用于抗惊厥和预防癫痫发作，至今仍被认为是有效、低毒、价廉的抗癫痫药。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）四、乙琥胺（ethosuximide）为癫痫小发作首选药。在动物实验中以对抗戊四氮惊厥的效力最显著。作用原理与抑制T型Ca2+通道有关。口服后吸收完全，3h血药浓度达高峰，有效血药浓度为40-100µg/ml。常见副作用为胃肠道反应，中枢神经系统症状等。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）早年主要用作溶剂，先发现某些无抗惊厥作用的药物用它溶解后，都可对抗戊四唑引起的惊厥，以后进一步证实它对多种动物癫痫模型都有对抗作用，临床上对各种类型癫痫都有一定疗效。为广谱抗痫药。五、丙戊酸钠（sodiunvalproate）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）①对大发作疗效不如苯妥英钠、苯巴比妥，但当后两药无效者，用本药仍有效。②对小发作疗效优于乙琥胺，但有肝毒性。③对精神运动型发作亦有效。五、丙戊酸钠（sodiunvalproate）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[作用机理]与GABA有关，阻止异常放电的扩散。1、增强GABA的合成；2、减少GABA代谢，使突触间隙GABA含量增高；3、增强由GABA所实现的突触后抑制。五、丙戊酸钠（sodiunvalproate）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）六、苯二氮卓类对多种实验性癫痫模型都有对抗作用。地西泮为癫痫持续状态的首选药物，静脉注射。作用原理：通过对脑内Bz受体的作用，促进GABA能神经功能，产生抗惊厥作用。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）[抗癫痫药的应用原则]1、选药：应当根据癫痫发作的类型选择药物。2、用量：从小量开始，因人而宜，做到个体化，以维持最小有效量。3、治疗中不可突然停药。4、长期用药应注意毒副作用。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）第二节抗惊厥药惊厥是由多种原因引起的全身骨骼肌不自主的强烈收缩，是中枢神经过度兴奋所致，常见于小儿高热、子痫、破伤风、癫痫大发作和中枢兴奋药中毒等。常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛及苯二氮卓类等。此外注射硫酸镁也可产生抗惊厥效应。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）第二节抗惊厥药硫酸镁（magnesiunsulfate）[作用及应用]1.注射(1)中枢抑制:抗惊厥,拮抗Ca2+的作用，使运动神经末梢ACh释放下降应用于各种惊厥,尤其是子痫。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）硫酸镁（magnesiunsulfate）[作用及应用]1.注射(2)降压作用:直接舒张血管和抑制信息传导,用于高血压脑病及危象。过量—呼吸抑制、血压骤降—死亡。静注氯化钙—拮抗Mg2+作用2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）硫酸镁（magnesiunsulfate）2.口服(1)导泻:不易吸收,高渗性导泻,用于排除肠内毒物及驱虫导泻.(2)利胆:反射性使胆总管括约肌松弛,胆囊收缩,用于慢性胆囊炎胆炎,胆石症等。3.外用热敷，消炎去肿。2019年9月30日中枢神经系统药理学（三）