治疗癌症的新途径-靶向肿瘤微环境-杜钢军

201110385JIntPharmRes，Vol.38，No.5，October，2011：，、pH、、，，［1］。，“”（）［2］。，。1，、（、、、、，），、、、［3］。（transformation），、［］，。、、。、、。，。、、。［］；；；；［］R730.5；R962［］A［］1674-0440（2011）05-0336-05Anovelcancertherapeuticstrategy：targetingtumormicroenvironmentDUGang-jun，SHIXiao-yan（InstituteofPharmacy，PharmaceuticalCollegeofHenanUniversity，Kaifeng475001，China）［Abstract］Conventionalcancertherapiesarebasedonkillingtumorcelldirectly.Recently，targetingtumormicroenviron-mentbecomesanovelapproachforcancertreatment.Thetumormicroenvironmentmaypromotetumorformationandmetastasismainlyviaangiogenesisinduction，suppressionofimmunesurveillanceandimmuneresponse，andbreedingtumorstemcells.Targetingtherapyattumormicroenvironmenttheoreticallyhasseveralcharacters，suchasstrongeffect，lowtoxicityandbroadanti-tumorspectrum.However，therearefewsucceedfulprecedentsintumortreatmenttargetingtumormicroenvironment.Inthispaper，wesummarizetheregulationeffectoftumormicroenvironmentonthepathogenesisoftumor,presentstatus,problemsanddevelopmentstrendencyoftargetingtumormicroenvironment.［Keywords］tumormicroenvironment；angiogenesis；immuneescape；chemoresistance；vesselnormalization：（SBGJ090704）；（2010GGJS-025）；（112101310308）；（81173094）：475001，（，）：，E-mail:[e-mail]!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!，，，，，，：。2008，2009，20102。50，5，、、、CancerLettersPlantaMedica，SCI40.336··201110385JIntPharmRes，Vol.38，No.5，October，2011，、。1.1，2mm3，［1］。，，。、pH、、，，、、、，［4］。，（vas-cularendothelialgrowthfactor，VEGF），［5］。，；、，（integrins）［5］。，（tumor-associatedmacrophages，TAM）、（can-cer-associatedfibroblasts，CAF），。TAM，，、［6-7］。CAF，，（proangiogenicfactor）［7］。，VEGF，［4］。Dong［8］，78（glucose-regulatedprotein78，GRP78），GRP78、，。，，，。1.2。，、。，，，、，［9］。T（effectorTcells）T（regulatoryTcells）。T，T，Tβ1（TGF-β1）、（IL）4、IL-10T，，，，［9］。，，IL-6、IL-10、IL-13、VEGF、TGF-β、（M-CSF）、（GM-CSF），Treg，，、、、，，，，、，337··201110385JIntPharmRes，Vol.38，No.5，October，2011［10］。，。，。1.3，，。-，［11］。，［12］。，，，，，，，［12］。，［13］。，，，［11］。，，。2，，，、。2.1，，。VEGF，［14］。，，，。，，；，，，；，［15］。，。，，（vesselnormalizationwindow）VEGF，（antiangiogenicagents），，，，［16］。，，Mupparaju［16］。。，，90g/kg（，），，；10g/kg（，），，，；30~60g/kg（，338··201110385JIntPharmRes，Vol.38，No.5，October，2011）、，，，，、（），。2.2，。、，，，、、、［17］。，，，、、［9］。。，。，（conventionaldendriticprecursors）Gr-1（+），T4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen，CTLA-4），，，Gr-1（+）CTLA-4CD8+T，，［17］。，（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），T，，IDO、，［18］。，，（TGF-β1、IL-4、IL-10）T，。，，。。2.3，、。，。，，，L1（L1celladhesionmolecule，L1CAM），［19］。，［20］。，，P；pH7.046.65，caspase-3，30%；、［21］，，。3，，［2］。，。，、。，，［3］。，339··201110385JIntPharmRes，Vol.38，No.5，October，2011：（1），TGF-β、EGF、PDGF、FGF、IGF、MMP，；（2），RNA、、，，；（3）。，。【】［1］AllenM，LouiseJonesJ.Jekyllandhyde：theroleofthemi-croenvironmentontheprogressionofcancer［J］.JPathol，2011，223（2）：162-176.［2］UdagawaT，WoodM.Tumor-stromalcellinteractionsandop-portunitiesfortherapeuticintervention［J］.CurrOpinPharma-col，2010，10（4）：369-374.［3］AlbiniA，MagnaniE，NoonanDM.Thetumormicroenviron-ment：biologyofacomplexcellularandtissuesociety［J］.QJNuclMedMolImaging，2010，54（3）：244-248.［4］PayneSJ，JonesL.Influenceofthetumormicroenvironmentonangiogenesis［J］.FutureOncol，2011，7（3）：395-408.［5］ChouaibS，KiedaC，BenlalamH，etal.Endothelialcellsaskeydeterminantsofthetumormicroenvironment：interactionwithtumorcells，extracellularmatrixandimmunekillercells［J］.CritRevImmunol，2010，30（6）：529-545.［6］MukhtarRA，NseyoO，CampbellMJ，etal.Tumor-associatedmacrophagesinbreastcanceraspotentialbiomarkersfornewtreatmentsanddiagnostics［J］.ExpertRevMolDiagn，2011，11（1）：91-100.［7］Martinez-OutschoornUE，TrimmerC，LinZ，etal.Autophagyincancerassociatedfibroblastspromotestumorcellsurvival：roleofhypoxia，HIF1inductionandNF-κBactivationinthetumorstromalmicroenvironment［J］.CellCycle，2010，9（17）：3515-3533.［8］DongD，StapletonC，LuoB，etal.AcriticalroleforGRP78/BiPinthetumormicroenvironmentforneovascularizationduringtumorgrowthandmetastasis［J］.CancerRes，2011，71（8）：2848-2857.［9］OluwadaraO，GiacomelliL，BrantX，etal.Theroleofthemi-croenvironmentintumorimmunesurveillance［J］.Bioinforma-tion，2011，5（7）：285-290.［10］PeinadoH，LavotshkinS，LydenD.Thesecretedfactorsre-sponsibleforpre-metastaticnicheformation：oldsayingsandnewthoughts［J］.SeminCancerBiol，2011，21（2）：139-146.［11］AlbiniA，CesanaE，NoonanDM.Cancerstemcellsandthetumormicroenvironment：soloistsorchoralsingers［J］.CurrPharmBiotechnol，2011，12（2）：171-181.［12］LinQ，YunZ.Impactofthehypoxictumormicroenvironmentontheregulationofcancerstemcellcharacteristics［J］.CancerBiolTher，2010，9（12）：949-956.［13］LaBargeMA.Thedifficultyoftargetingcancerstemcellniches［J］.ClinCancerRes，2010，16（12）：3121-3129.［14］PengF，ChenM.Antiangiogenictherapy：anovelapproachtoovercometumorhypoxia［J］.ChinJCancer，2010，29（8）：715-720.［15］ChabotS，Jabrane-FerratN，BigotK，etal.Anovelantiangio-genicandvascularnormalizationtherapytargetedagainsthu-manCD160receptor［J］.JExpMed，2011，208（5）：973-986.［16］MupparajuS，HouH，LariviereJP，etal.TumorpO2asasur-rogatemarkertoidentifytherapeuticwindowduringmetro-nomicchemotherapyof9Lgliomas［J］.AdvExpMedBiol，2011，915：107-113.［17］DiaoJ，ZhaoJ，WinterE，etal.Tumorssuppressinsituprolif-