乳癌辅助化疗-16SlidesFirstLineArim

乳腺癌辅助化疗进展全球乳腺癌发病概况乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤2002年,全球约1,151,298新发乳腺癌病例被确诊；410,712人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）中国乳腺癌发病概况每年约有20多万新发乳腺癌病例2002年全国乳腺癌年龄标化发病率:18.7/100,000；死亡率:5.5/100,000发病率：城市＞农村高发年龄段：45－50岁京津沪乳腺癌发病率增长趋势（每100,000人）上海北京天津80年代*21.522.421.290年代*30.127.825.52000年**56.243.842.25*李连弟，饶克勤，中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡，北京：中国医药科技出版社，2001：26**乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位首都医药2005，7：36-8近15年来乳腺癌发病率上升死亡率下降死亡率下降的原因早期诊断综合治疗各期乳腺癌治疗原则I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳＋放疗。对高危病人可考虑术后化疗II期：先手术，术后化疗，选择性放疗。III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗淋巴结阴性乳腺癌患者的预后因素患者年龄35岁肿瘤直径1cm核分级为III级脉管瘤栓ER阴性HER-2过度表达淋巴结阳性乳腺癌一般应考虑术后辅助化疗对70岁以上患者辅助化疗的疗效尚未确定联合化疗降低年复发和死亡危险度的作用亚组复发(%)死亡(%)年龄50,ER阴性(n=1,398)40±735±9Age50,ER阳性(n=1,115)33±820±10Age50,ER阴性(n=3,240)30±517±6Age50,ER阳性(n=6,793)18±49±5EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.1998;352:930-942.化疗药物与方案的选择乳腺癌辅助化疗进展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手术CMF1蒽环类药物AC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12紫杉类药物10,11,13DI14Sequene生物治疗1Bonadonna19762B-15,B-231990,20003SECSG19944Coombes19965Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG20019Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!CMF方案中位随访28.5年的结果。左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比0.79（0.63-0.98;P=0.04）淋巴结阴性与ER阴性病人的20年随访结果。左图：单纯手术（45例）与CMF（IV）方案（45例）的无复发生存曲线。风险比0.65（95％CI0.47-0.90;P=0.009）；右图：总生存率。风险比0.65（0.47-0.92;P=0.01）CMF方案奠定了辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用和重要地位确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验研究方案结果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF优于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF优于CMF蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基石评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的5个随机临床试验：5年DFS和OSCALGB9344(n=3170)NSABPB28(n=3060)PACS01(n=1999)NSABPB27*(n=2411)BCIRG001(n=1491)ACAC-PACAC-PFECFEC-TACAC-TFACTAC5-yearDFS(%)657072767378677268755-yearOS(%)77808585879181838187RRforrecurrence0.83P=.00230.83P=.0080.83P=.0410.86P=.100.72P=.001RRformortality0.82P=.00640.94P=0.460.77P=.050.94P=.570.70P=.008*比较ArmI和ArmII含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是1～3个淋巴结阳性患者的疗效剂量密集方案动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的传统观点－Dr.PiccartHer-2Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。约25～30%的乳腺癌Her-2过度表达。Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差。成为乳腺癌治疗的理想靶点。HER2状态:预示肿瘤对治疗的反应HER2HER2阳性状态与乳腺肿瘤的预后差相关HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因子HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的重要预后因子HER2状态:预示肿瘤对治疗的反应内分泌治疗HER2阳性患者相对耐药CMF方案HER2阳性患者相对耐药蒽环类对蒽环类相对敏感紫杉类药物相对敏感累计生存率1.000.750.500.250024487296120144无扩增扩增基因扩增:10拷贝数无基因扩增:3拷贝数临界值:不包括死亡时间(月数)Logrankp0.001RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413–428HER2阳性状态的患者无病生存期亦缩短淋巴结阴性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936–420122436486072淋巴结阳性100806040200无病生存概率死亡时间(月数)HER2基因3拷贝数HER2基因³3拷贝数对数秩检验p=0.001HER2成为早期乳腺癌预后判断的首要指标HER2状态HER2阳性高风险HER2阴性淋巴结阳性淋巴结阴性中风险淋巴结阴性低风险赫赛汀®(曲妥珠单抗):人源化抗HER2单克隆抗体高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性95%人源化,5%鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA)全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原决定簇的人类IgG1κ的人体球蛋白KillercellMacrophageHerceptin®stimulatesADCC(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)FcreceptorHerceptin®:作用机制赫赛汀®为HER2阳性的乳腺癌提供了新的靶向治疗手段1.1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2.1995-1998FAD批准赫赛汀®与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌3.2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀®二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市4.2004年欧盟批准赫赛汀®一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症5.2006年欧盟批准赫赛汀®用于早期乳腺癌辅助治疗欧洲上市美国上市PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb4D5HER2cloned20001998199519931992199019852002中国上市2004MBC新适应症2006辅助治疗适合中国国情的HER2检测推荐CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新检测-+赫赛汀®治疗赫赛汀®治疗-+赫赛汀®治疗IHC:免疫组织化学法CISH:显色原位杂交法FISH:荧光原位杂交法肿瘤标本（石蜡包埋）CISH/FISH重新检测+H0648gSlamonAC赫赛汀®+AC紫杉醇赫赛汀®+紫杉醇M77001Marty证实赫赛汀®提供最佳的生存优势两个关键性临床多西紫杉醇赫赛汀®+多西紫杉醇(n=469)(n=188)AC:环磷酰胺,表阿霉素1.00.80.60.40.20时间(月)0510152025303540455018月25月生存概率40%赫赛汀®+紫杉醇紫杉醇赫赛汀®一线联合紫杉醇生存优势显著(H0648g)7个月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.1.0生存概率36P=0.03258.5个月22.7月31.2月赫赛汀®+多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630赫赛汀®一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期时间(月)化疗方案有效率(%)TTP(月)生存期(月)紫杉醇173.018赫赛汀®+紫杉醇1,2497.125赫赛汀®二线/三线治疗183.316.4353.524.4赫赛汀®一线单药治疗4HER2阳性转移性乳腺癌，越早使用赫赛汀®获益越多多西紫杉醇345.722.7赫赛汀®+多西紫杉醇36110.631.21Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783–792.2BaselgaJ.Oncology.2001;61(Suppl.2):14–21.3Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.Abstract2394VogelC,etal.JClinOncol2002;20:719–26.赫赛汀®辅助治疗突破性的临床数据相关复发风险降低(%)01020304022%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003化疗赫赛汀vs化疗Piccart2005三苯氧胺vs对照组Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-化疗+赫赛汀vs化疗Romond20055052%HER2+2005ASCO1703159114341127742383140169815351330984639334127100806040200Patients(%)Monthsfromrandomisation12361yeartrastuzumabObservation0186No.atrisk赫赛汀®辅助治疗HERA研究无进展生存时间(ITT)2430EventsHR95%CIpvalue0.640.54,0.760.00013-yearDFS80.674.32183216.3%HERA研究DFS风险(ITT)观察组和赫赛汀®一年治疗组00.050.10.150.21to67to1213to1819to2425to3031to36MonthsHazardRatesObservation1YearTrastuzumabMonthssincerandomisation1703162714981190794407146100806040200Patients(%)MonthsfromrandomisationObservationNo.atrisk1698160814531097711366139赫赛汀®辅助治疗HERA研究总生存时间(ITT)1yeartrastuzumabEventsHR95%CIpvalue0.660.47,0.910.01153-yearOS92.489.71236018624305990MedianFU2yrs2.7%赫赛汀®辅助治疗北美临床N9831/B31无进展生存时间随机分组后年RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-168487%85%67%75%HR=0.48;p0.000110090807060500123