安全无毒化学品的设计原理和方法

绿色化学与化工第二章安全无毒化学品的设计原理和方法•设计安全无毒化学品的一般原则•设计安全有效化学品的方法▲毒理学分析及相关分子设计▲利用构效关系设计安全的化学品▲利用基团贡献法构筑构效关系▲利用等电排置换设计更加安全的化学品▲用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质▲消除有毒辅助物质的使用Content1、设计安全无毒化学品的一般原则2、建立设计安全有效化学品的基石一、设计安全无毒化学品的一般原则（1）具有所要求的使用功能，对人类和环境无害。▲不能进入机体；▲对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。（2）分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接和间接的有害效应。（3）2个关系：分子结构与功能的关系；分子的结构与生物效能的关系。1、设计安全无毒化学品的一般原则（1）外部（External）效应原则－物质分子与人、动物、生物和植物机体减少接触的可能性。（2）内部（Internal）效应原则－物质分子对人、动物、生物和植物机体产生和预防中毒的可能性。化学品安全无毒的保障：自身无毒（原始、转化和代谢毒性）不容易接触和吸收外部和内部效应原则•与物质在环境中的分布相关的物理化学性质尽可能减少在环境中的扩散和分布♥挥发性，小/密度，大/熔点，高；♥水溶性，小/脂溶性，大；♥残留性，小/生物降解性，大；氧化/水解/光解/微生物降解♥有毒转化－转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性，尽量避免。♥无毒转化－转化为无生物活性物质的可能性，越大越好。（1）外部效应原则1•与机体吸收有关的物理化学性质尽可能降低机体吸收的可能性♥挥发性，小；♥油溶性，大；♥分子大小，大；♥降解性质，大；水解，容易pH值的影响，大对消化酶的敏感性，大（1）外部效应原则2•对人、动物和水生生物吸收途径的考虑尽可能减少生物体吸收的可能性♥皮肤吸收；♥眼睛吸收；♥肺吸收；♥肠胃系统吸收；♥呼吸系统吸收；♥其他特定生物的吸收途径。（1）外部效应原则3吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒例子1：NaCN和HCNNaCN固体或液体，不容易扩散接触吸收－皮肤、眼睛、消化道剧毒化学品，可以运输HCN气体，非常容易扩散非接触吸收－皮肤、眼睛、呼吸和消化系统剧毒化学品，严禁运输状态、吸收效果、吸收途径的影响例子2：Na2S和H2SNa2S固体（无水），不容易扩散接触吸收－皮肤、眼睛、消化道剧毒化学品，可以运输H2S气体，非常容易扩散非接触吸收－皮肤、眼睛、呼吸和消化系统剧毒化学品，严禁运输状态、吸收效果、吸收途径的影响生物聚集（Bioaccumulation）某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的100~10000倍。生物放大（Bio-magnification)生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的毒性放大，10~10000倍。生物聚集和生物放大•消除或减少不纯物尽可能减少杂质造成的毒性♥不同化学类别的不纯物；♥有毒或更毒的同系物；♥有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构体。（1）外部效应原则4•增大解毒性能尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化♥增大排泄的可能性；选择亲水性化合物；增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结合的可能性，或使分子易于乙酰化；其他相关考虑。♥增大可生物降解性；氧化/还原/水解（2）内部效应原则1•避免物质的直接毒性尽可能降低本征毒性♥选择一类无毒的物质♥选择功能团避免使用有毒功能团；让有毒结构在生物化学过程中消去；对有毒功能团进行结构屏蔽；改变有毒基团的位置。（2）内部效应原则2•避免生物活化尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应♥不使用已知生物活化途径的分子；强亲电性或亲核性基团；不饱和键；其他分子结构特征。♥对可生物活化的结构进行结构屏蔽。（2）内部效应原则3•加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心；•确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能；•对风险化学品的仔细研究和分析；•毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；•改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；•化学界和工业界的相互结合与参与。2、建立设计安全有效化学品的基石物质的化学结构与效能的关系（Structure-ActivityRelationships,简称SAR）效（Activity）：化学物质对生命机体造成的生物化学影响或称毒性。物质的构效关系是安全有效的分子设计的基石。构效关系复合型绿色化学人才的培养模式化学品的工业和商业功效工业合成化学人才传统的工业化学人才培养模式医药和杀虫剂化学人才药理学、生物化学、毒理学传统的医药和杀虫剂化学人才培养模式复合型绿色化学人才药理学、生物化学、毒理学化学品的工业和商业功效1、毒理学分析及相关分子设计借助药学原理，应用于非医用化学品：•减少吸收，利用致毒机理消除毒性；•利用构效关系消除毒性；•利用后代谢原理消除毒性；•利用等效的无毒物质代替有毒物质。二、设计安全有效化学品的方法（1）化学品的毒性三种致毒途径：•接触（Exposure）致毒；•生物吸收致毒；•物质的固有毒性致毒。产生毒性的根源：分子中的部分结构（基团）－毒性载体（Toxicophore）－与细胞生物分子活性位的相互作用。1、毒理学分析及相关分子设计接触相化学品毒性的发生过程接触吸收、分散、代谢、排泄与目标组织中的生物分子相互作用毒效毒性动力学相毒性动态学相接触动力学（Exposure-kinetics)：有毒化学品在环境中的输运过程。毒性动态学（Toxicokinetics）：有毒化学品在细胞膜或器官膜中的输运过程。A.吸收：化学品从接触处进入血液的过程。▲肠胃系统吸收；▲肺吸收；▲皮肤吸收。人体的细胞膜－脂类物质；人体的血液－水性溶液。有毒化学品易吸收的条件：良好的水溶性和脂溶性。（1）化学品的毒性1▲物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、状态（气液固）、分解常数、粒子大小等▲生物化学因素接触途径表面积/m2吸收壁垒厚/m血液流动速度/(L/min)皮肤1.8100~10000.5肠胃2008~121.4肺1400.2~0.45.8影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素B分散：有毒物质吸收进入人体后在体内的扩散过程。决定于血液流动速度和从毛细血管向器官的扩散速度。通常很快。有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、大脑等器官。B.分散排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质（包括有害物质）的功能。无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来。代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程（Metabolism或Biotransformation）。代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。生物活化（Bioactivation），代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。注意!!!C.代谢毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏）。不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共价键。可逆中毒：氢键等其它弱化学作用。D.毒性动态学（Toxicodynamics）A.减少肠胃吸收：•增大颗粒度或保持非离子化形式；•增大油溶性，降低水溶性；•设计成分子量500，熔点150C的物质或处于固态；•调变取代基，使分子在pH2时强离子化；•使用含硫酸根的分子。（2）通过分子修饰减少吸收1B.减少肺吸收：•降低挥发性，高沸点，低蒸气压；•低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒度。C.减少皮肤吸收：•尽可能使用固体物质；•增大极性或水溶性，降低油溶性；•增大颗粒度或分子量。（2）通过分子修饰减少吸收2A.含有亲电试剂物质的毒性机理亲电性物质会与生物大分子的亲核部分（巯基、硫原子、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等。哺乳动物的自我防御系统：分泌“自我牺牲”的亲核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。（3）依据毒性机理设计更安全的化学品亲电物质的致毒过程亲电化学物质非亲电化学物质代谢亲电化学物质与自然防御系统提供的亲核物质作用非毒性、水溶性物质排泄与非“牺牲性”亲核大分子作用中毒————————————一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效亲电试剂一般结构亲核反应毒效卤化烃R－XX＝Cl,Br,I,F取代反应癌症,-不饱和羰基化合物及相关化合物C=C－C=OC≡C－C=OC=C－C≡NC=C－S－Michael加成反应癌症，变种，肝、肾、血液、神经中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift碱神经中毒环氧化合物加成反应变种，睾丸损伤异氰酸酯－N＝C＝O－N＝C＝S加成反应癌症，变种，免疫系统中都CHCHO▲降低分子的亲电性例子：丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生Michael加成反应甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，不发生Michael加成反应B.设计更安全的亲电性物质1CH2CHCOOCH2CH3CH2COOCH2CH3CH3▲掩蔽法：把亲电基团掩蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂，减少生产、运输和保存过程的危险性例子1：异氰酸酯，形成酮亏，使用时加热生成异氰酸酯B.设计更安全的亲电性物质2RNHCOON=C(CH3)CH2CH2CH2CH3HeatRNHCOOCH3例子2：乙烯砜，纤维活性染料，以硫酸酯形式出售RSO2CH2CH2OHH2SO4RSO2CH2CH2OSO3H强碱RSO2CHCH2硫酸酯乙烯砜生物活化代谢反应－细胞色素P450催化的氧化反应▲4-烷基酚的生物活化：对甲基化醌的生成C.生物活化引发亲电性的毒性机理及设计OHCHR1R2P450OCHR1R2OHR1R2亲核试剂肝中毒细胞色素亲核试剂原则：♥尽量避免使用取代基处于OH对位的取代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是对甲基酚的0.1和0.02倍。♥取代基与苯环相连的C上无氢原子。烯醇结构（C＝C－C－OH）可以在醇脱氢酶作用下生成,-不饱和羰基代谢物，从而产生毒性。▲烯醇化合物的代谢环烯醇：代谢产物同样有毒CH2CHCH2OHALDHCH2CHCHO肝细胞亲核剂肝中毒OHALDHOOHALDHOOHHALDHO醇羟基C原子上有芳香环取代的烯醇，代谢产物毒性更大。▲烯醇化合物的代谢1位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生II相反应生成非常活泼的亲电物种，会发生SN1生物亲核反应，毒性很大。CHCHCH2OHALDHCHCH2OIIreactionCHCHCH2OSO3CHCHCH2+烯醇化合物的结构设计原则♥避免让不饱和的C＝C双键与OH基相连，且又与至少连有一个H原子的C原子相连；♥避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。方法：▼用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子；▼用体积大的烷基取代不饱和烷基。炔丙基醇：与烯丙基醇的代谢作用相似。▲烯烃和炔烃末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素P450催化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。RCHCH2RCH2OP450RR1CH2R1CHCHCH2OHHHR1R2P450OR1R2OHR1R2OXR1R2H▲烯烃和炔烃当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性要小得多。RCHRCHOP450RR1CH2R1CHCHOH[]RCHOC炔烃也有类似的反应：▲烯烃和炔烃－设计原则设计原则：♥尽可能避免末端不饱和键；♥使2位C原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基；♥尽可能避免末端C原子上连有卤素。D.包含自由基的机理自由基：含有未成对电子的高反应性基团。许多化学物质经人体代谢后可产生自由基，代谢过程的许多活性物种就是自由基。例如：细胞色素P450氧化过程的关键步骤就是自由基的生成。化学品在代谢过程中生成的自由基有毒，容易生