德崴治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性研究临床研究批号：2

代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性研究王宇明教授第三军医大学西南医院SFDA临床研究批号：2003L02707研究时间：2003年8月~2004年10月研究参加单位组长单位王宇明教授第三军医大学西南医院参加单位张大志主任重庆医科大学附属第二医院雷秉钧教授四川大学华西医院陆志檬教授上海第二医科大学附属瑞金医院尹有宽教授复旦大学附属华山医院俞云松教授浙江大学医学院附属第一医院统计分析苏炳华教授上海第二医科大学生物统计教研室研究设计目的–评价代丁治疗服用拉米夫定后抗药或出现YMDD变异的HBeAg阳性CHB的疗效和安全性设计–多中心，1:1随机，拉米夫定对照，双盲双模拟研究时间：48周中心实验室检测（第三军医大学西南医院）：–检测项目：定量HBVDNA–检测时间点：基线、24周、48周–检测方法：PCR研究程序签署知情同意书后进行筛选检查符合入组条件的受试者在两周内进行随机停用原来服用的拉米夫定，随机分配到代丁组（10mg）或拉米夫定组用药后第4、8、16、24、36、48周随访每次随访检查：生命体征、血常规、ALT、血生化、HBeAg、HBeAb治疗前、治疗后24周和治疗后48周时保留血清全部患者结束48周时，送血清至中心实验室检测HBVDNA定量入选标准年龄≥18岁,≤65岁筛选前连续应用拉米夫定≥6个月HBsAg阳性，HBeAg阳性，同时HBsAb阴性HBVDNA≥105拷贝/ml血清ALT＞ULN但≤10×ULN明确的YMDD变异,或在拉米夫定治疗期间曾出现过log10（HBVDNA）下降后又升高2log10拷贝/ml以上育龄妇女尿或血妊娠实验阴性排除标准孕妇或哺乳期女性在6个月内接受过干扰素治疗、免疫调节治疗、细胞毒治疗、或在研究期间预期可能需要进行这些治疗筛选时抗-HAV-IgM、HCVRNA或抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV或抗-HIV阳性筛选时肌酐值正常上限的1.5倍疑有肝癌或甲胎蛋白值100ng/ml有食管静脉曲张出血史、腹水或其它肝失代偿证据(ChildsB-C)进入试验前的一年内酗酒或吸毒有肝炎以外其他任何严重疾病，研究者认为可能影响受试者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤筛选前3个月接受过其他研究药物对核苷或核苷类似物过敏不能或不愿提供知情同意或不能遵守试验要求者各中心完成病例数代丁组10mg拉米夫定组100mg合计中心总例数PPITT安全性PPITT安全性PPITT安全性西南医院40172020202020374040重庆二院29151515141414292929华西一院30141515151515293030瑞金医院52*242626222525465151华山医院27131313141414272727浙大一院32151616161616313232合计21098105105101104104199209209两组基线肝病情况（ITT人群）代丁拉米夫定P值(N=105)(N=104)肝硬化6(5.7%)3(2.9%)P0.05#ALT(GPT)112.0±90.60116.3±92.3P0.05@Log10(HBVDNA)——中心实验室7.30±1.207.28±1.21P0.05@@:ANOVA(F-test)#:ChiSquareTest疗效评价参数病毒学应答：–log10（HBVDNA)下降–log10（HBVDNA）下降≥2，或HBVDNA≤104拷贝/ml的患者比例生化学应答：ALT复常血清学应答：HBeAg阴转和血清学转换治疗后log10（HBVDNA）较基线变化值-2.71-2.4-1.07-0.94-3-2-100周24周48周代丁10mg,n=105拉米夫定100mg,n=104P0.001P0.001Log10(HBVDNA)治疗24周和48周时病毒应答率59.0%29.8%61.9%29.8%0%10%20%30%40%50%60%70%N=105N=105N=104N=104治疗24周治疗48周代丁代丁拉米夫定拉米夫定病毒应答率：log10（HBVDNA）下降≥2，或HBVDNA≤104拷贝/ml的患者比例P0.001P0.001治疗24周和48周时血清ALT复常率54.30%34.60%54.30%33.70%0%10%20%30%40%50%60%治疗24周代丁代丁拉米夫定拉米夫定P0.01P0.001治疗48周N=105N=105N=104N=104治疗24周和48周时血清学应答率代丁拉米夫定疗效参数治疗时间（n=105）（n=104）P值例数（%）例数（%）HBeAg阴转24周14(13.3%)18(17.3%)P0.0548周29(27.6%)33(31.7%)P0.05HBeAg血清转换24周5(4.8%)11(10.6%)P0.0548周15(14.3%)20(19.2%)P0.05两治疗组在24周和48周时HBeAg阴转率和血清转换率无显著性差异治疗前YMDD变异检测情况代丁拉米夫定(N=30)(N=28)阴性1(3.3%)0(0.0%)阳性29(96.7%)28(100%)P值0.05(卡方检验）75.90%14.30%69.00%32.10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%YMDD阳性患者中治疗48周时的疗效3.230.720123Log10（HBVDNA）下降病毒应答率N=28N=29P0.001P0.001N=29N=29N=28N=28P0.01ALT复常率代丁拉米夫定安全性结果不良事件发生率代丁（例数）拉米夫定（例数）(N=105)(N=104)5%－乏力（6）4%－肝区不适（5）3%－－2%－ALT升高（3）1%肝区不适，下肢酸痛，感冒，腹泻（各2例）恶心，纳差（各2例）对肾功能的影响治疗48周时与基线时的变化代丁拉米夫定(N=105)(N=104)BUN-0.51±1.45-0.46±4.21(mmol/L)肌酐0.37±16.792.12±28.07(mg/dl)组间比较P值0.05(ANOVA检验）总结该研究表明:–代丁使log10（HBVDNA）降低的幅度显著高于拉米夫定组–代丁组的病毒应答率显著优于拉米夫定–代丁组的ALT复常率显著高于拉米夫定组–代丁组和拉米夫定组的HBeAg阴转率和血清转换率无统计学差异–不良事件发生率两组相当–代丁对肾功能无损害结论代丁10mg/天对拉米夫定抗药性慢性乙型肝炎有显著疗效代丁的耐受性好，用药安全谢谢！