质量源于设计-从分子结构剖析他汀疗效和安全性-828

质量源于设计——从分子结构剖析他汀疗效和安全性孙忠实国家卫生部质量源于设计：FDA药品监管新理念•质量源于设计（QBD）是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响•FDA药品质量监管模式不断更新质量源于检验质量源于生产质量源于设计(QBD)ICHQ8：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。InternationalConferenceonHarmonization(ICH)QualityGuidelines（Q8:PharmaceuticalDevelopment）他汀类药物：化学结构设计重在改进取代基31970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年2003年三代他汀的异同•第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或半合成获得•第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成的消旋体形式的他汀•第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合成的纯活性对映体形式的他汀，具有长的半衰期，因此具有更强的疗效•阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（2001年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性他汀更容易经CYP450酶代谢•不同他汀最大推荐剂量的平均LDL-C降幅为35%-55%不等48种他汀的药代动力学化学结构决定药代动力学，药代动力学决定疗效和安全性他汀的化学结构与疗效阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构阿托伐他汀三环结构，带来更好的脂溶性在阿托伐他汀分子结构中，吡咯环与多个芳香环相连，从而使化合物的极性下降，脂溶性增加；同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰侧链的相互作用。MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀何谓脂溶、水溶？•脂溶性表示一种化学物质或药物在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中的相对溶解度；与其相对的是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀使用油水分配系数测定的几种他汀的溶解性：他汀亲脂、亲水是相对概念他汀油水分配系数辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13邻位羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对位羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42•油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。lgP=lgP(H)+∑π（取代基值）。•药典相关水溶解度定义：溶解度大于3.3%的为溶解，相当于logP值0.5。大于0.5定义为水不溶性，小于0.5定义为水溶性。•由此可见，亲脂、亲水是相对概念，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他汀也可有一定的脂溶性药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键一般脂溶性愈大，药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快。但由于药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜，即需要一个合适的油水分配系数。生物膜结构示意图阿托伐他汀独特三环结构亲脂入膜，快速起效产品说明书立普妥®瑞舒伐他汀辛伐他汀药物达峰时间1-2H3-5H4HMasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.阿托伐他汀与其他他汀相比，心血管事件风险降低更快开始出现获益趋势时间（月）1年后曲线分离，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）1个月（ASCOT，立普妥®）4个月（CARDS，立普妥®）1个月（AVERT，立普妥®）6个月（HPS，辛伐他汀）1个月以内（PROVEIT，立普妥®）4个月（AtoZ，辛伐他汀）高血压糖尿病冠心病ACS15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀）1.RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–452.RayKK,CannonCP.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-9273.ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥®干预术前7天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前24h，80mg评估终点围术期心梗术后30天主要不良心脏事件术后30天主要不良心脏时间围术期心梗OR:0.19,95%CI0.05-0.57OR:0.12,95%CI0.05-0.50OR:0.50,95%CI0.20-0.80)OR:0.56,95%CI0.40-0.78VincenzoPasceri,etal.Circulation.2004;110:674-678.GiuseppePatti,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.GermanoDiSciascio,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009CarloBriguori,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009阿托伐他汀的快速获益可提前到围手术期P=0.039P0.001P=0.004RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45Ray和Cannon教授曾联合撰文认为：获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标•与获益需时更短的药物相比，获益需时更长的药物，意味着患者处于高风险状态的时日更多•依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要获益更早的药物，使患者更早脱离高风险状态RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.阿托伐他汀活性代谢产物在血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥®MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.血管内在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥®母体辛伐他汀仅不足5%活性成分进入血管，难以发挥抗炎、抗氧化作用95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成分在血管内被发现肝脏代谢辛伐他汀难以发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书.ZCR-CN-LM-05/112002血管内瑞舒伐他汀以原形进入血管内抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物降脂活性减半或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.血管内研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强**立普妥立普妥普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997*p0.01vs.对照组立普妥活性产物Trolox（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比％*MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P.研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗炎症作用更强他汀的化学结构与安全性他汀类药物主要不良反应•肌病：发病率11人/10万/年;•横纹肌溶解综合征：3.4人/10万/年•肝衰：1人/100万/年;•急性肾衰：0.3–0.9人/100万/年;•外周神经病：12人/10万/年;•关注药物间相互作用AmJCardiol2006;97;(8A);52C~60CFDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀治疗的肝脏安全性临床无需过多顾虑他汀类引发肝酶升高的特点•他汀治疗的共性特征，具有剂量依赖性•绝大多数转氨酶升高3×ULN•多见于开始治疗或增大剂量的头3个月内•绝大多数为孤立性无症状性转氨酶升高，与肝功能衰竭无明确关系AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀引发肝酶升高的预后良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C目前重点要关注的他汀安全性•肌肉安全性•肾脏安全性•药物间相互作用一直以来，他汀肌肉安全性直指脂溶性他汀•2001年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市•2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告•2012年，FDA对洛伐他汀的使用进行了限制•是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？•是否亲水性他汀一定安全？阿托伐他汀独特三环结构：水脂兼溶，稳妥安全MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.使用小角度X线衍射测得的不同他汀膜定位水脂兼溶，稳妥安全水脂兼溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题大量证据证实：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎横纹肌溶解4%00•仅1例患者CK升高10×ULN，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionoftheFDAAdverseEventReportingSystem•2011年12月，京都大学SakaedaT教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009年间的FDA不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了6种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别;•其