人民卫生出版社-生物药剂学与药动学--第一章-概述

第一章生物药剂学概述内容概要：一生物药剂学的定义二药物的体内过程三生物药剂学的研究内容四生物药剂学的发展五生物药剂学与相关学科的关系一、生物药剂学的定义1、生物药剂学的定义(Biopharmaceutics)研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程,阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。2、研究生物药剂学的目的•正确评价药剂质量•设计合理的剂型、处方、生产工艺•为临床合理用药提供科学依据•使药物发挥最佳的治疗作用近年随着化学工业原料及制药工艺技术的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制剂如何能更适合临床用药需求提高药效降低毒副反应加强病人用药依从性等方面而研制多种各型的新制剂3、剂型因素•药物的化学性质•药物和剂型的物理性质•剂型、用药方法•辅料的性质、用量•处方中药物的配伍、相互作用•制剂工艺、操作条件、贮存条件4、生物因素•种族差异•性别差异•年龄差异•生理差异病理差异•遗传因素5、药效•疗效•副作用•毒性反应二、药物的体内过程1、吸收(absorption)速度、量药物从用药部位进入体循环的过程2、分布(distribution)药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程3、代谢(metabolism)药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程4、排泄(excretion)药物或其代谢产物排出体外的过程返回5、转运(transport)吸收+分布+排泄6、处置(disposition)分布+代谢+排泄7、消除(elimination)代谢+排泄各种给药途径的药物体内过程各种剂型的体内过程片剂胶囊剂颗粒剂散剂溶液剂栓剂舌下片吸入剂静注肌注透皮组织粪便排泄尿排泄肝肾胆汁作用部位血液崩解—分散—溶解机体对药物的处置过程药物颗粒药物制剂崩解或释放胃肠道肝溶解胆汁粪便作用部位生物效应代谢产物排泄中央室(血液)游离型蛋白结合型重吸收代谢(灭活，活化)(尿、胆汁)(肾小管、肝肠循环)分布外周室(组织)组织储存体外1、研究药物的理化性质与体內转运的关系溶解度、分配系数-------------渗透速率粒径、晶型、晶癖-------------溶出、释放稳定性-------------代谢三、生物药剂学的研究内容溶解度溶出速率不好慢•筛选合适的盐•筛选不同的晶型•改善化合物结构•微粉化包合物固体分散体好快透过性P-糖蛋白底物不好好相互作用无影响•增加脂溶性•改善化合物结构•加入P-糖蛋白抑制剂胃中稳定性稳定代谢稳定性•肠代谢•肝脏代谢不稳定•以处方保护药物•筛选更加稳定的药物不稳定•研究代谢产物•改善化合物结构生物利用度好代谢稳定2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响剂型-----吸收过程------生物利用度制剂处方-------溶出速率、稳定性--生物利用度制剂工艺------溶出速率、稳定性---生物利用度3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂结肠定位给药根据消化道各pH值，药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道给药系统4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运为靶向给药系统设计奠定基础长循环脂质体DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85~100nm5、研究新的给药途径与给药方法6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度7、研究生物药剂学的研究方法研究溶出速率测定方法如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性四、生物药剂学的发展(一)生物药剂学分类系统II溶解度不好透过性好III溶解度好透过性不好I溶解度好透过性好IV溶解度不好透过性不好透过性溶解度低低高高“Theruleofflve”:当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差分子量大于500；氢键给体数大于5个；氢键受体数大于10个；logP值大于5.0药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值(logP)(二)药物的吸收预测(三)多肽及蛋白类药物非注射给药研究传统给药方式：注射途径给药缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统(口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等)肺内给药系统透皮给药系统皮下埋植系统新剂型缺陷：生物利用度仍然较低研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗酶降解(四)分子生物药剂学在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用2、载体的结构对药物生物转运的影响DTAPEGdiINF-7Anti-EGFRFigure63、药物的细胞内靶向与胞内动力学4、根据药物的分子结构预测药物的吸收可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、分子所带电荷和极化率等因素影响用动力学分子极性表面积(PSAD)预测药物在小肠等生物膜中的吸收速率以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与药物经皮渗透系数相关用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力,氢键给体的正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角膜的吸收不利5、基因给药6、药物对映体的生物药剂学研究对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程发生改变对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同(五)生物药剂学研究中的新技术和新方法1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用Caco-2细胞模型----人小肠上皮细胞2、生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学的研究进入细胞与分子水平电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用应用红外光谱(IR)、拉曼和红外光谱、DSC，IR，NMR可研究抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于生物体内,与探针周围组织进行物质交换后测定其内的化学物质含量。可在麻醉或清醒的生物体上使用。4、人工神经网络在生物药剂学中的应用(1)生物利用度研究；(2)化合物构效关系的研究。五、生物药剂学与相关学科的关系生理学药理学生物化学分子和细胞生物学分子药理学药物动力学