特殊使用抗真菌药物

——抗真菌药物特殊使用级抗菌药物抗真菌药物分类两性霉素B棘白菌素类小结三唑类一、抗真菌药物分类药物结构代表药物作用机理多烯类polyenes制霉菌素两性霉素B与真菌细胞膜的麦角固醇结合唑类azoles咪唑类：酮康唑三唑类：伊曲康唑伏立康唑抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化棘白菌素类echinocandins米卡芬净卡泊芬净非竞争性抑制β-(1，3)-D-糖苷合成酶丙烯胺类allylamines特比萘芬抑制真菌的麦角鲨烯环氧化酶其他合成抗真菌药氟胞嘧啶抑制DNA和RNA的合成二、两性霉素B适应证及临床应用药代动力学特点不良反应注意事项两性霉素B含脂复合制剂适应证及临床应用本品体外对多种真菌具高度抗菌活性，对多数真菌的MIC为0.03～1mg/L。波伊德氏假霉样真菌、镰孢菌属、部分曲霉耐药。两性霉素B尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。主要用于诊断已经确立的深部真菌病，且病情危重呈进行性发展者。剂量：1～5mg根据患者耐受情况增至每次0.6～0.70.02～0.1mg/kg每日或隔日增加5mgmg/kg时即可暂停最高每日剂量不超过1mg/kg，疗程1～3个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。应用时先以灭菌注射用水10mL配制本品50mg，然后用5%葡萄糖注射液（pH4.2以上）稀释，滴注液的药物浓度不超过0.1mg/mL，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6h以上。药代动力学特点口服、肌注均难吸收，临床采用缓慢静脉滴注给药。本品分布容积为4～5L/kg。蛋白结合率为91%～95%。血消除半衰期成人约为24h。本品在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5％，其余依次递减：脾（5.2％）、肺（3.2％）、肾（1.5％）。本品在炎性胸水、腹水和滑膜腔液中药物浓度通常低于同期血药浓度的50％。脑脊液中浓度极少超过同时期血药浓度的2.5％。在体内经肾脏缓慢排泄（2周至数月），每日约有给药量的2%～5%以原形排出，停药后自尿中排泄至少持续7周，在碱性尿液中药物排泄增多。本品不易为透析清除。不良反应输注相关不良反应：寒颤、高热肾功能损害：几乎所有患者在疗程中均可出现低血钾、低血镁血液系统毒性反应：最常见正色素性贫血消化系统反应肝毒性：较少见心血管系统反应：多见于静滴过快时局部反应：血栓性静脉炎神经系统毒性：感觉神经障碍，尤其滴速过快骨骼肌肉系统变态反应注意事项禁用于对本品过敏的患者治疗期间定期严密随访血、尿常规、肝、肾功能、血镁、血钾、心电图等，如血尿素氮或血肌酐明显升高时，则需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药或抗组胺药，如吲哚美辛或异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松1～2mg给药前30min静脉推注。慎用于肾功能减退患者，老年患者肾功能有生理性减退，宜按肾功能减退的程度减量应用。正常治疗量Ccr90ml/min肾功能减退（Ccrml/min）时调整剂量50-9010-50100.4-1.0mg/kgq24hq24hq24hq24-48h药物相互作用合用肾上腺皮质激素及排钾利尿药可加重两性霉素B诱发的低钾血症。本品所致的低钾血症可增强潜在的洋地黄毒性。与洋地黄苷同用时应严密监测血钾浓度和心脏功能。与Ⅰa类抗心律失常药、胺碘酮等同用时可致Q-T间期延长。本品诱发的低钾血症可加强神经肌肉阻断药的作用，两者同用时需监测血钾浓度。氨基糖苷类、抗肿瘤药物、环孢素、多粘菌素类、万古霉素等肾毒性药物与本品同用时可增强其肾毒性。氟胞嘧啶与两性霉素B具协同作用，但本品可增加细胞对前者的摄取并损害其经肾排泄，从而增强氟胞嘧啶的毒性反应。两性霉素B含脂复合制剂两性霉素B含脂复合制剂的药动学特性比较AmBABLCABCDL-AmB常用剂量(mg/kg)0.6-13-53-43-5Cmax(mg/L)(给药剂量mg/kg)1.1(0.6)1.7(5)2.6-2.9(3-4)57.6(5)清除率(mL.kg/h)10436105-11221消除半衰期(h)24173.427.5-28.27-10Vd(L/kg)5.11313.8-4.10.16滴速2～6h或更长2.5mg/kg/h1mg/kg/h2h两性霉素B含脂复合制剂体内多分布于网状内皮系统，如肝、脾和肺组织中，减少了在肾组织的分布。两性霉素B含脂复合制剂每日给药量较两性霉素B去氧胆酸盐为高，而不良反应较后者为少见。肾脏毒性明显减少与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生，但发生率较两性霉素B去氧胆酸盐为低，其中以ABCD发生率相对为高两性霉素B含脂复合制剂适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐引起的肾毒性或出现与静脉用药相关的严重毒性反应，或两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效的患者。L-AmB还适用于粒细胞缺乏患者发热疑为真菌感染的经验治疗。不良反应%L-AmBABLCABCDAmB输液相关不良反应5-2033-50～8650-90肾毒性～15～28～1715-90三、三唑类抗真菌药适应证及临床应用药代动力学特点不良反应注意事项适应证及临床应用伊曲康唑伏立康唑抗菌作用抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。抗菌谱广，对念珠菌（包括氟康唑耐药的念珠菌）、新生隐球菌、毛孢子菌都有良好的抑制活性。对霉菌如曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等均有抑制作用，对于接合菌无抑制活性。口服F胶囊剂生物利用度36％口服液生物利用度55％绝对生物利用度约为96%用法用量第1、2日：200mgbid第3日起：200mgqd静脉用药时间不宜超过14天负荷剂量：6mg/kgq12h维持剂量：4mg/kgq12h疗程视患者临床和微生物学反应决定用药注意每次1个小时静滴肌酐清除率30mL/min的患者不宜应用本品静脉滴注静脉滴注给药，不可静脉推注，每次滴注≤3mg/kg剂量的时间应为1～2h，滴注速度不可超过每小时3mg/kg。药代动力学特点伊曲康唑伏立康唑蛋白结合率（%）99.858Vd（L/kg）7004.6血脑屏障不可透过透过良好消除半衰期（h）稳态时平均半衰期约35h与剂量有关，口服200mg后约6h代谢CYP3A4羟基伊曲康唑CYP2C19CYP2C9CYP3A4N-氧化物排泄35％的无活性代谢物和少于1％的药物原形自尿中排泄少于2%的药物以原形经尿排出血液透析不能被清除清除率121mL/min不良反应伊曲康唑伏立康唑胃肠道腹痛、呕吐、恶心、腹泻、便秘肝脏血清氨基转移酶异常，偶可发生严重的肝毒性反应神经系统头痛、眩晕、感觉异常皮肤皮疹、瘙痒、斑丘疹、光敏反应心血管充血性心力衰竭心动过速、高血压、低血压、血管扩张血液白细胞中性粒细胞、血小板减少血小板减少、贫血其他过敏反应、月经失调、外周神经病变、低血钾、水肿等视力障碍、全身反应、静脉滴注相关反应、血肌酐、血尿素氮增高及蛋白尿、血尿等注意事项伊曲康唑伏立康唑禁忌证对本品及任何组分过敏者禁用严重肾功能损伤者禁用有其他吡咯类过敏史者慎用对本品及任何组分过敏者禁用有其他吡咯类过敏史者慎用药物相互作用本身为细胞色素P450同工酶抑制剂细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂药物过量支持疗法，不能通过血液透析清除，也无特效解救药无解毒剂，血液透析有助于将伏立康唑和SBECD从体内清除药物相互作用环孢素：可使环孢素AUC显著↑，对Cmax作用不显著。华法林：可使凝血酶原时间显著延长。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁：使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶可发生尖端扭转性室性心动过速。麦角生物碱：引起麦角中毒。他汀类：血药浓度增高增加引起横纹肌溶解的风险。四、棘白菌素类适应证及临床应用药代动力学特点不良反应注意事项适应证及临床应用卡泊芬净米卡芬净抗菌作用广谱抗真菌活性，对曲霉菌、念珠菌具良好抗菌活性。新型隐球菌天然耐药，对接合菌无效。用法用量负荷剂量：70mgqd维持剂量：50mgqd念珠菌感染：50mg/kgqd曲霉菌感染：50-150mg/kgqd肝功能不全轻度：无需调整中度：维持剂量调整为35mg重度：尚无用药的临床经验慎用定期检查用药注意儿童患者需要约1h缓慢滴注给药不得使用含有右旋糖的稀释液剂量≤75mg,输注时间≥30min剂量＞75mg,输注时间≥1h体重≤50kg,剂量≤6mg/kg/d药代动力学特点卡泊芬净米卡芬净蛋白结合率（%）9799.8或以上Cmax随剂量增加而成比例增高随剂量增加而成比例增高消除半衰期（h）9～1014代谢主要经肝脏水解和N-乙酰化作用缓慢代谢主要经肝脏代谢已确定或推测有8个代谢产物排泄约35%本品及其代谢产物经粪便排泄，41%经尿液排泄主要经粪便排泄透析清除不能被清除不能被清除不良反应卡泊芬净米卡芬净一般情况发红、发热、头痛、腹痛、疼痛、寒战周围血管静脉炎肾脏血清肌酐升高肝脏AST、ALT、ALP↑胆红素血症血液学贫血（血红蛋白和红细胞压积降低）中性粒细胞减少、血小板减少、贫血皮肤皮疹、瘙痒症、发汗皮疹心血管心动过速血管扩张、高血压胃肠道恶心、腹泻、呕吐恶心、腹泻、呕吐、厌食其他静脉输注并发症、呼吸困难低镁血症、低钙血症、高氯血症、低钾血症、低蛋白血症、低氮血症注意事项卡泊芬净米卡芬净禁忌证对本品及其任何组分过敏的患者禁用。对本品及其任何组分过敏的患者禁用。有药物过敏史者、肝功能不全患者慎用。药物相互作用环孢素A：AUC↑35%他克莫司：血药浓度↓利福平：本品血药谷浓度↓30％尚不明确小结（1）小结（2）两性霉素B伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净常见不良反应寒颤、高热、肾功能损害；静滴时易发生血栓性静脉炎充血性心力衰竭，肝酶↑，胃肠道反应皮疹、视力障碍、肝酶升高、恶心、腹泻肝酶升高、静脉炎、皮疹、瘙痒症肝肾脏功能改变、皮疹骚痒、静脉炎妊娠分级BCDC尚未建立严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）胃肠道反应：两性霉素B伊曲康唑伏立康唑米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应：两性霉素B卡泊芬净、米卡芬净伊曲康唑伏立康唑肾功能不良反应：两性霉素B伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净、米卡芬净