抗真菌药物PKPD

抗真菌药物PK/PD研究进展刘学东青岛市市立医院呼吸科Invasivefungalinfections-Incidence•Solidorgantransplant:5-42%•Bonemarrowtransplant:15-25%•ICU:17%SinghN.ClinInfectDis2000;31:545-53VincentJL.IntensCareMed1998;24:206-216Candidemia–MortalityratePathogen%Isolated%MortalityCNS31.921Saureus15.725Enterococci11.132Candidaspp.7.638E.Coli5.724Klebsiellaspp.5.427Enterobacterspp.4.528Pseudomonasspp.4.433Serratiaspp.1.426S.viridans1.423Edmondetal.CID1999;29:239-44.Hospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality真菌的分类特点–类酵母菌--培养时为菌丝，致病时为孢子也有菌丝，在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落：念珠菌属的白念、热带、克柔等。–酵母菌—单细胞真菌，呈圆形或卵圆形：隐球菌属的新型隐球菌。–霉菌--产生分枝丝状菌丝：包括曲菌、毛霉菌。–双相真菌：一定条件下呈酵母菌相，一定条件下呈霉菌相（长毛）：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等。药物在人体中的吸收、分布、代谢和清除的过程，是药物作用与抗菌效果以及体外药代动力学参数与杀菌效果的关系药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积血浆中药物的峰浓度药物的半衰期MIC药效动力学(AUC)Cmax药代动力学和药效动力学(PK&PD)及其参数TMIC药物血浆浓度高于MIC的时间比例杀菌效应作用的时间病原菌的清除率耐药菌的发生率药代动力学药代动力学和药效动力学(PKPD)最佳治疗方案最佳疗效减少耐药最低毒性PK微生物学PD氟康唑作用靶点：真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.氟康唑特异性抑制•氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14-α-固醇去甲基酶的活性来减少真菌细胞膜麦角固醇的合成403020100浓度(mg/L)Cmax/MICTMIC0.581624两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度各类抗真菌药物药代动力学比较PK参数AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净口服生物利用度%559550965食物影响NANANEESESNACmaxug/ml0.5-20.16.7114.60.27AUCmg×h/L1755540029.220.3119蛋白结合率%95951099.85897脑脊液穿透率%0-456010605眼组织穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c尿液浓度%e3-204.5901-1022代谢少量肝脏Unk少量肝脏肝脏肝脏肝脏排泄粪便Unk尿液肝脏肾脏尿液半衰期50100-1533124630AmB，两性霉素B；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.不同抗真菌药物在不同的部位组织浓度不同•吸收后广泛分布于各组织和体液中：在正常皮肤、尿中浓度为血浆浓度的10倍，在水疱液、腹腔液、唾液和痰液中浓度约为血药浓度的1～2倍•在脑脊液中药物浓度可达血药浓度的60％，脑膜炎症时约为同时期血药浓度的80％氟康唑全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍，但在脑脊液中浓度低伊曲康唑•肝、肾和大肠的AUC24h组织－血浆比分别为16、2.9和2•小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度卡泊芬净在体内分布以肝、脾最高，其次为肺与肾，不易透过血脑屏障，体内消除缓慢两性霉素B1.汪复《实用抗感染治疗学》第1版2.8年制《药理学》教材.第1版对抗真菌药物PK/PD的影响因素抗真菌药物的肾清除率增加：•烧伤•高的血液动力学•使用了血液动力学活性的药物•药物滥用MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324器官功能衰竭对抗菌药物PK参数的影响多器官功能衰竭对抗菌药物PK的影响胃肠道功能衰竭组织灌注不足肝功能衰竭肾功能衰竭药物吸收减少药物组织浓度下降减少高蛋白结合药物的结合率减少亲脂性药物的新陈代谢减少亲水性药物的清除率给药剂量不足，需增加给药剂量药物蓄积，需减少给药剂量UlldemolinsMetal.Chest.2011;139;1210-1220依据PK/PD的抗真菌药物分类抗真菌药物浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数Cmax/MIC主要参数TMIC主要参数AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间氟康唑按照PK/PD分类介于浓度依赖和时间依赖之间•Fluconazoleexhibitstime-dependent,concentration-independentfungistaticactivityagainstCandida.•Experimentalstudiesinanimalsandclinicalstudieswithfluconazoleinthetreatmentofmucosalandinvasivecandidiasissuggestthatachievingaserumfree-drugAUC:MICratioofgreaterthan25istheparametermostcloselylinkedtosuccessfultreatment念珠菌药敏试验•FIG.1.(A)A25-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter24hofincubation.(B)A50-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter48hofincubation.Inhibitoryzonediametersweremeasuredatthetransitionalpointwheregrowthabruptlydecreased(interioredgesofbars),asdeterminedbyamarkedreductionincolonysizes.念珠菌药敏试验•FIG.1.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.albicans.(A)Growthofmicrocoloniesinsidetheentireinhibitionzone(ellipse);MIC,0.38mg/ml.(B)ClearellipseonCasitoneagar;MIC,0.5mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtothefluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).•FIG.2.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.glabrata.AresistantsubpopulationappearsasmacrocolonieswithintheellipseonCasitoneagar.MIC,.256mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtofluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).念珠菌药敏试验•EtestresultsofaCandidaalbicansclinicalisolatetestedagainstamphotericinB,fluconazole,itraconazole,posaconazole,andvoriconazole.Notethelawnofmicrocoloniesinsidetheellipsesoftriazolestrips;accordingtotheendpointrulerecommendedbythemanufacturer,theminimuminhibitoryconcentrationforvoriconazoleshouldbe0.008mg/L,i.e.thefirstchangeingrowth(blackarrow).念珠菌药敏结果RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.抑菌环直径(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)≥19≤8剂量依赖敏感(SDD)15-1816-32耐药(R)≤14≥64氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低•62例生存者中氟康唑AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775±739vs.589±715，p=0.09氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低•62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)•30%fordosewn/MICratiosbetween0and5,23%to25%forratiosbetween5and15,10%forratiosbetween15and20,and5%forratiosabove20氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低•2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。•氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为55.2，p=0.008•氟康唑剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为12.0，p=0.007氟康唑剂量/MIC≥50时临床有效率可达86%以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果剂量/MIC有效率(%)68869598550204060801006.2550-75100-300≥40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.•针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天•如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天抑菌环直径(mm)M