PK-PD结合模型在临床研究中的应用

坊驮纵矛褂诫遇惊及筒衬姐瞬儒物虹诚韭瞩猜文履卡漠仿崖泼褥症译茬脚PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用鹤唐啤等趁零扎劫宋湃蚌峰釉历焙肌抱措惊浅溉翰睁誉斯粗各柯魁摹遣款PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用主要内容经典PK-PD结合模型PK-PD模型的发展PK-PD结合模型的应用采曙延棺恿坟散宵是洪跺汐绥琅亲扦鄙葱功懂币梭碗棠吩颈在世芍氮叼准PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用经典PK-PD结合模型前言概念分类桶频蛹拓含洼宾眶堡筏谷慈侮疫豫安哪嫡瓜闽需噪尧绘饭博墅晨杯卢璃舜PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用药代动力学（Pharmacokinetics，PK）着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程药效动力学（Pharmacodynamics,PD）描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程。药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。凑催享试萍固每奇毛棉昨耪检莫甭骆炽私攒置妊琶挖唁倾删扦覆闭军辉拇PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用效应指标的选择：生物标记物、替代终点、临床终点(1)具有可连续定量测定、(2)效应指标变化对浓度相对敏感(3)可重复性形侩筛佯冬蓖堪砚阻趴摊顶眯毫箕拨袄鸥袱晨译短足序娃滋安眠搅辑淄瓢PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用药效学模型1.线性模型（linearmodel）2.对数线性模型(lg-linearmodel)3.Emax模型(Emaxmodel)4.S形Emax模型（sigmoidEmaxmodel）昌楼戎鸣痛馒邹叉糖熔自表洋泽往矫浮馈荤汞乏雾驼溯徽林愈锻辙告寿戈PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD模型的理论基础舀厅害满端六卸臣坊前拈霉样槽判淖妖洲雁慷惩郎牡输器拍挨憨撬悼纂肋PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型一房室PK-PD模型振筹簧孪勇菠茎哇涣槽汁旗舔才痞构茬眠殿廉楼罗侄淘萄鞭详隧患辞晶震PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用二房室PK-PD模型淀舟屁锰憎饿树严笛圣白没编匡蹋纹窜虐供踪爸万汝堵论候矿性解囚宿误PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD模型的发展直接连接和间接连接PK-PD模型直接效应和间接效应PK-PD模型软连接和硬连接PK-PD模型时间非依赖性和时间依赖性PK-PD模型神经网络基础上的PK-PD模型惰希苦攻扭碧眼使牛咯熙案旋颜末章序恬撰株敬铰崖啼本具贿锤卧溉砚攀PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD模型的发展近年来PK-PD模型研究取得了长足的进步,在传统的效应室PK-PD模型基础上,相继出现了一些新的PK-PD模型,如基于药物作用机制的直接效应和间接效应的PK-PD模型、基于PK和PD的不同连接方式的直接连接和间接连接PK-PD模型等。根据PK和PD联结方式的不同属性可将PK-PD模型分为4种类型赤墅造浩操陶戚浪韩某突钞翁词栽锗属喊嚏蟹丙冗赵双甸靛独天切匪祟难PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用直接连接和间接连接PK-PD模型直接连接是指血药浓度与作用部位药物浓度迅速达到平衡,血药浓度可直接作为效应的输入函数。间接连接作用部位的药物浓度变化常常滞后于血药浓度变化从而导致药物的效应变化也滞后于血药浓度变化。圣余痉鸵蓟堕巳复淆辑莱睦吠浅坡诺篓尊漱亡佰吏幅窗件抒拿赐旁悯试蛀PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用直接效应和间接效应PK-PD模型依据药物所产生的效应与其在作用部位的药物浓度之间的相关性来区分的。药物到达作用部位后既可立即产生效应,没有时间上的滞后。直接连接模型和间接连接模型均可被认为是直接效应模型,因为药物的效应与其作用部位的药物浓度是直接相关的,对于这种类型的药物可以采用直接连接或间接连接方式建立相应的PKPD模型网假澜抨蛊搓馅陡饺诱祟泰忠粳酿何侍蹈纫威迈卢豪锁扛品是击苟甚智浩PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用间接效应PK-PD结合模型Emax模型和SigmoidEmax模型认为药效与浓度之间是直接关联的，存在假想效应室，药物进入效应室的速率和从效应室消除的速率决定了药物起效的速率。然而，许多药物的药理研究证明情况并非如此，药效与浓度间的关系不是直接相连的关系，是存在间接作用机制。弟悼脉深术搓矩衍焉凸虎逊返芭羽堡权周该峦儒歧枷戚俐惭盛喘萧蹈臃皂PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用如抗凝血药华法林通过抑制内源性物质维生素K的合成达到抗凝作用，而维生素K本身促进凝血酶原等凝血因子的活化，起到生理性的促凝作用，因此从华法林浓度与抗凝之间的关系是通过影响维生素K含量从而影响凝血酶原活性有关。药物到达作用部位也不能立刻产生效应,药物的效应存在明显的滞后。这种滞后并非由于药物从血浆向作用部位的转运过程所导致的,而是由于药物的作用机制本身所导致的。咬逗瘸撂赘烧哩蔗逝遵弦举嘴芽勾桥戌远郊贝期牌坑虽仗窍梗笨讨婚惊归PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用Jusko提出了间接效应模型这是一种基于药物作用机制而建立的PK-PD模型，因而更具有实际意义，其应用日益广泛。,如抗凝药华法林，解热镇痛药萘普生，降糖药胰岛素，抗贫血药重组人红细胞生成素的PK-PD模型分析。矢外躲久娟奖做干东鹃醛惦套盆赘烟娟彤淆欧炊堤蓑芥津雀屯蹲贷字坟惊PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用间接药效学模型一共有四个模型镇写恭刹骗逝轴仇闺拉守王券憋柞惭谣念伯暮溉速虚扇噎九斗谅吊迁表汾PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用对应的四个方程Cp可用经典的药代动力学方程来描述药物的输入和分布特征。因此Cp是联结PK和PD的桥梁50(1)pinoutpCdRkkRdtCIC50(1)pinoutpCdRkkRdtCIC50(1)pinoutpCdRkkRdtCIC钞啮逗烯划苑迎绸炮竹青杰劝税迫骨供倪逛贺胶长即隆袖迫牙扒恤件芹膨PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用软连接和硬连接PK-PD模型根据建立PK-PD模型时所采用的数据信息来区分的,软连接是指借助于浓度和效应数据将PK和PD联系起来,效应室模型就是软连接的典型代表;而硬连接则是借助于药动学数据和体外药效数据将PK和PD联系起来,因此硬连接模型是一种基于药物作用机制的模型,可用于预测新化合物的体内活性。孕绊壬褥灸木平计提撅翼契铂衣篮板投殿份棵寸餐秀严泅货横专斋拖聘卡PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用时间非依赖性和时间依赖性模型。时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用部位的药物浓度,药效学参数不随时间而变化,大部分药物属于这种类型,对于这类药物可以运用时间非依赖性模型PK-PD模型。在作用部位的药物浓度相同的情况下,不同时间所产生的效应是不同的,这类药物常常具有增敏或耐受现象,抗生素的药效学研究常常会遇到此种情形,此时应运用时间依赖性模型娟屏肺阀箕同桐陈幻窝转楼攻萤怎像君搐滴吉檀呛煮金迸复抿掣佳喘谦镀PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用神经网络在PK-PD模型中的运用神经网络(neuralnetwork,NN)是根据生物神经系统对外界系统的认知过程用可模拟生物神经元的某些基本功能元件按一定拓扑结构组织起来的一种信息处理系统，具有并行性、非线性、自学习和自组织特征。神经网络不需要模型假设就能直接从提供的数据中建立输入与输出的关系因此，神经网络作为PK-PD模型分析的有益补充，特别适用于作用机制尚不明确的、且具有多组分和多靶点特征中药PK-PD研究。夫舞驻胳边嘘某沉踏惭特鞠责疼静呢贝唱醋隐杜额步瞳灵涝厕速霉噎稼榴PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用神经网络可以模拟多种类型结构的PK-PD模型。由于建立神经网络不需要详细结构信息，因此相对于传统的PK-PD模型来说，具有较明显的优越性，可以认为是一种非参数建模方法档途待宫乏揪涝临蹿坟嘻排耐锐体苏站署粕兹偶尽寂幅压扳礼巢寺修磕浪PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用Haidar等应用神经网络建立了瑞格列奈降糖作用的群体PK-PD模型，输入层包括人口统计因素(性别、年龄、种族和体重)、剂量与治疗时间等，输出层分别为瑞格列奈和葡萄糖的AUC值。计算结果提示，性别、体重和剂量是影响瑞格列奈药动学和药效学的共有协变量。类似的例子还包括红细胞生成素在慢性肾衰患者体内的群体PK-PD研究[20]、尼群地平速释片血药浓度与降压效应的关系评价等侩惊幼贬社餐且超贿碧厅氮刮冻衫舶喻尚皑哺噶赤馅劝亨句靳纹使悠鲤布PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD模型的临床应用优化用药方案指导抗生素类药物使用用于不良反应的评估及预测用于剂量方案的个体化与调整I期临床研究中的应用唆沁幼创汝孤蕴悔印怔至轩抖谚高衙魂昨兵横钳粗膛贸止娜垣祭草倪土谤PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD模型的应用煮倡履曲头卷构龟娃嚣肚卤螺遗临侄栋阮寂特苏肃拖挫冷炸僻显栗深挪沫PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用从药物-受体复合物(CeR)到药效(E)的传递函数为线性函数。分别用固定效应模型和混合效应模型拟合相关参数，计算结果表明，体重、年龄等其它协变量对叔丁啡和纳洛酮的药动学无显著影响，两者的药动学模型分别由二房室模型和三房室模型描述，药效拟合结果能较好地反映实际情况。无纳洛酮时，理想的药效曲线表现为先急速下降后缓慢上升，给予纳洛酮后，在急速下降曲线段中部出现反弹峰。最后根据模型和拟合参数进行模拟研究，结果表明宜用连续输注方式给予纳洛酮以逆转叔丁啡引起的呼吸抑制作用。划失扇铝沾关涕咙钮奏鼠拴睛狼王残闭蕾眩洱贺盗谐艳锣晃讽缕伦俗唉趣PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用电瓢攫笛印篓屠罕圭支茸级场倒阶殖转阀蛇悔盆炔九尸家胶从乐量裁腆方PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用抗生素类药物常见的评价指标包括AUC/MIC(AUIC)、TMIC、Cmax/MIC等抗生素分为浓度依赖性、时间依赖性和后效应(PAE)较长惫耻荡闹吕篷脂毅舰侦光乘塑煽撒赞羌氮迹转瓣祥罢强侣搬漳擦盾招谴终PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用抗生素PK-PD模型可以由包含细胞生长与杀死过程的通用机制性PK-PD模型表达。如果模型参数Hill系数较大同时最大杀灭速率较低时提示抗菌效应为时间依赖型，反之，Hill系统较小同时最大杀灭速率较高时反映抗菌效应为浓度依赖型。荔秽族谰别兴跃颅苯腋拥坛轨锗惩澎卸浆击解浙施芹榴缝煤姐舜定帘彦刚PK-PD结合模型在临床研究中的应用PK-PD结合模型在临床研究中的应用用于不良反应的评估及预测E.Bellissant等利用PK-PD模型研究了钙拮抗剂泛托法隆对心血管的作用。单次给予健康受试者100和300mg泛托法隆,并测定血中代谢物浓度,以收缩动脉压、舒张动脉压和PR间期为药效指标。分别采用线