抗凝药发展进程

抗凝药物的发展进程ⅫⅫaⅪⅪaⅢⅨⅨaⅦaⅦCa2+ⅧⅩⅩaⅤCa2+ⅡⅡa(凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原纤维蛋白内在凝血途径外在凝血途径凝血途径抗凝药物的发展简史有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200830年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径大学生McLeanJ发现的普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系，1937年由加拿大BestCH与MurrayG首次应用于临床。6普通肝素并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200840年代华法林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s华法林1、华法林为维生素Ｋ拮抗剂，1939年由LinkKP发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ吸收完全，起效、作用时间可预测用药4-5天达最大疗效，停药5-7天作用消失华法林（维生素K拮抗剂）适应症房颤心瓣膜置换术后心肌梗死合并巨大室壁瘤静脉血栓栓塞症适应症359202INR目标值下限，增加1/4片，3d内复查该日停药次日复查若仍＞3.0继续停药无出血—停药，口服维生素K3-5mg次日复查停药，口服维生素K1-2.5mg，次日复查停药，静推维生素K5mg和/或静滴新鲜冰冻血浆，次日复查华法林剂量调整INR值初始剂量1.5-3mg治疗剂量范围窄起效/停药可逆性慢需要监测高出血率药物和食物相互反应主要副作用是出血泌尿道、胃肠道、脑出血轻则停药自行恢复重则应注入维生素K1必要时输新鲜血浆华法林应用率低的原因出血血栓草药西药影响华法林作用的因素（药物）广谱抗生素阿司匹林对乙酰氨基酚地尔硫卓胺碘酮他汀类利福平巴比妥类消胆胺利巴韦林卡马西平螺内酯维生素k当归银杏丹参人参连翘疾病饮食影响华法林的作用因素(非药物)粘液水肿腹泻呕吐心衰甲减菠菜白菜韭菜青椒西兰花甘蓝绿茶猪肝注意事项慎用禁用妊娠严重的肝肾功能损害出血倾向华法林使用注意事项围手术期或外伤活动性消化性溃疡中重度高血压（血压大160/100mmHg）华法林并非临床的最佳选择ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200880年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIaLMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径低分子质量肝素1、1976年Johnson发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000为低相对分子质量肝素）。2、与AT-Ⅲ特异结合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相对分子质量肝素对Ⅹa与Ⅱa因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗Ⅱa因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为3～5h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。分子量5400以上才具有抗IIa活性肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子肝素抗凝机制21低分子肝素并非临床的最佳选择小结一1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。临床急需新型、口服抗凝药物…小结二1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对话”因素，以及反应“交叉点”Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点。2、全球较大规模公司1979—2010年以Ⅹa、Ⅱa因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的Ⅹa因子抑制剂专利分别达170、60、40、30个，辉瑞制药、默克公司的Ⅱa因子抑制剂专利分别达110、90个。理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa组织因子内源性凝血途径ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200890年代水蛭素进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s水蛭素类1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。2、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。3、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。比伐卢定1、由Medicines公司研发，2000年12月15日FDA批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质量2180。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药15～20min后出现浓度高峰，半衰期为25min。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。水蛭素改构重组体又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰期短。对水蛭素的改构重组主要侧重3个方面：1)延长半衰期。2)具有抗凝、溶栓双功能。3)增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反应。阿加曲班（Argatroban）1、一种水蛭素融合蛋白，是可逆的凝血酶直接抑制剂2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。3、通过静脉注射，血浆半衰期为30～45min，需根据凝血酶原时间测定值（维持在正常值的1.5～2.5倍）进行用药剂量调整。4、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症患者。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa组织因子内源性凝血途径磺达肝癸钠抗凝血酶III普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性磺达肝奎钠分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。2、属人工合成的特异性活化Ⅹa因子抑制物，为Ⅹa因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-Ⅲ因子结合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增强约300倍，从而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-Ⅲ得到充分利用有关。4、不激活PLT，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接IIa抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082004年希美加群进入临床IIa静脉直接IIa抑制剂1990s2006年因为肝脏毒性而撤市2008年达比加群—直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原达比加群(Dabigatran)一个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物，无需注射皮下注射剂量确定，患者无需接受凝血监测较少发生药物相互作用与华法林相比：高剂量达比加群能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，低剂量达比加群与华法林相当大出血事件发生率与华法林相比相对较低；研究显示达比加群发生心力衰竭的比例高于华法林。因此，在心力衰竭病人应慎用不便利性：每日服药2次；无解毒剂：无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082008年利伐沙班进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班—直接Xa因子抑制剂利伐沙班：全球第一个口服直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xarelto®)通用名：利伐沙班（Riva