常见血液病-AA

再生障碍性贫血•获得性骨髓造血功能衰竭症•骨髓造血功能低下、全血细胞减少•贫血、出血、感染•免疫抑制剂治疗有效•重型再障（severeaplasticanemia,SAA）•非重型再障（NSAA）再生障碍性贫血的定义再生障碍性贫血再障是由于多种原因引起的骨髓造血功能衰竭。其主要发病机制是造血干细胞数量减少或质有缺陷。临床上以全血细胞减少为主要表现。再障是一组异质性疾病，是一组综合征。再障是一种自身免疫性疾病，其主要机制是T细胞功能亢进引起的造血组织损伤。骨髓衰竭综合征不等于再障，再障只是该综合征中的一种病因发病原因不明确，可能为：•病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19•化学因素：氯霉素、苯•放射线•免疫异常再障的发病机制种子/虫子/土壤假说细胞免疫异常是AA发病机制的主要环节1.T细胞异常：AA患者T细胞处于预激活状态，对外来刺激的激活潜能大；细胞毒性T细胞在抗原刺激下克隆性增殖，这些细胞的增殖可能有自身细胞抗原以共同的机制诱导；AA发病中免疫激活的过程同时伴有免疫耐受打破的过程。2.细胞因子的造血负调控：IFN-y、IL-2、TNF-a(由淋巴细胞分泌)；靶细胞受体上调；干组细胞凋亡。临床表现重型再障：快速进展的贫血；感染、发热；广泛出血，颅内出血危险非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻•SAA呈重度全血细胞↓•WBC＜2×109／L•[N]0.5×109/L•PLT＜20×109／L•网织红细胞绝对值＜15×109／L•NSAA:达不到SAA的程度血象外周三系减少，淋巴细胞比例升高NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板SAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少•SAA多部位增生重度减低，巨核细胞缺乏•淋巴细胞、非造血细胞比例↑•骨髓活检：造血组织均匀减少造血组织＜25％，脂肪细胞＞75％（正常1︰1）骨髓象SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低NSAA骨髓象：有核细胞增生减低SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）骨髓活检发病机制检查•CD4＋／CD8＋T细胞↓,Th1:Th2T细胞↑•血清IL－2、IFN－γ、TNF↑•骨髓细胞染色体核型正常，若核型异常，考虑诊断MDS，或AA发生转化为克隆性疾病•骨髓铁染色示贮铁↑，NAP染色强阳性•溶血检查均阴性再障的诊断标准根据1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准，确定再障诊断标准如下：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般无脾肿大。③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血药物治疗无效。再障的诊断标准国内急性再障（亦称SAA-I型）的诊断标准⑴临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。⑵血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下驻项中之两项：①网织红细胞小于1%，绝对值小于15×109/L；②白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L;③血小板小于20×109/L。⑶骨髓象：①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多；②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。国内慢性再障的诊断标准(1)临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。(2)血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。(3)骨髓象：①3系或2系减少，至少1个部位增生不良，巨核细胞明显减少；②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。(4)病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，称SAA－Ⅱ型。再障的诊断标准国外常用的是1979年Camitta所提出的标准，分为重型和轻型重型再障诊断标准如下(1)骨髓细胞增生程度正常的25％；如正常的50％，则造血细胞应30％。(2)血象：须具备下列三项中的两项：粒细胞0.5×109／L；网织红细胞1％或绝对值4×109／L；血小板20×109／L，若中性粒细胞0．2×109L为极重型。轻型再障诊断标准如下。(1)骨髓增生减低。(2)全血细胞减少。英国皇家进修院Gordn-Smith于1983年提出的再障诊断标准(1)全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞都减少(儿童淋巴细胞可不减少)，中性粒细胞碱性磷酸酶增加。(2)骨髓应除外“微量白血病”。骨髓活检示增生减低，网状纤维不增加。(3)除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症及Faneconi贫血等。获得性AA诊断的注意事项AA患者不合并感染时通常无肝脾肿大；35岁，尤其伴身材矮小和骨骼发育异常的儿童和青少年AA患者应常规行细胞遗传学检查以排除先天性AA；骨髓穿刺和活检结果对于AA患者具有重要的诊断价值，骨髓无网状纤维组织增生，不伴异常细胞浸润；大多数AA患者外周血呈典型的全血细胞减少，但于病程的早期阶段或不典型病例，其外周血可仅呈一系血细胞的减少，特别是血小板（和Ret）的减少；部分AA患者可出现一定程度的血细胞形态学异常，如成熟红细胞的大小不等，中性粒细胞颗粒增粗，以及血小板体积的改变等。特殊类型再障AA伴PNH克隆鉴于AA与PNH间的密切关联或重叠，诊断获得性AA时应常规行Ham’s试验、血细胞糖基磷脂酰肌醇锚链蛋白(GPI-AP)表达水平及尿Rous试验以排除PNH。流式细胞术检测血细胞GPI-AP，如CD55及CD59，发现至少20~25%的获得性AA患者存在PNH小克隆，但Ham’s试验(−)，这种小克隆多见于中性粒细胞和单核细胞并具不确定性，其规模既可能较长时间内稳定地保留，也可能逐渐增加，减少甚或消失，故其临床意义有待进一步确认。特殊类型再障病毒性肝炎相关性再障(HAAA)为病毒性肝炎罕见且严重的并发症之一，常发生于肝炎恢复期或治愈后。肝炎病毒遗传物质可整合到宿主DNA中，对宿主细胞增殖及分化产生负调控效应，全部或大部分HSC可被破坏，从而导致骨髓造血功能衰竭。①追问患者过去6~12月内有无病毒性肝炎史；②肝功能检查；③肝炎病毒抗原或抗体检测，但已知的肝炎病毒的检测通常是阴性。特殊类型再障妊娠期再障妊娠期一般骨髓造血旺盛。妊娠期间再障仅偶有发生。妊娠似乎易患再障的观点仍无定论。需要分析再障与妊娠何者在先，根据具体情况进行全面考虑作出安排处理。有认为大多数妊娠合并再障病人，可能原先就已有再障，只是由于妊娠使再障恶化才显露出来。妊娠前已发生再障的患者在妊娠期间病情常逐渐恶化。因此，再障患者应该避孕。妊娠相关再障的治疗取决于胎儿年龄。若已受孕或是妊娠后才发现再障者，在妊娠头3个月内可进行人工流产；若发现时已在妊娠中晚期，可根据具体情况，加强监护，适当输新鲜血，维持病情稳定等待足月自然分娩，分娩后常常可使AA症状缓解。偶有病人妊娠是再障的病因，产后病情即可见部份缓解或完全缓解，但再次妊娠又复发或恶化。这种妊娠引起的再障若病情严重时应及时进行人工流产或分娩，尽快中止妊娠并劝告患者不要再次怀孕。妊娠初期，常对绝大多数患者使用支持性治疗，但是在白细胞计数严重低下患者，特别是中性粒细胞减低的情况下，ATG是一个选择。先天性骨髓衰竭综合征范尼可贫血FA（染色体断裂检测法）先天性角化不良DC（流式-FISH检测血淋巴细胞亚型的端粒长度）Diamond-Blackfan贫血DBA（红细胞ADA检测）Shwachman-Diamond综合征SDS（血清胰蛋白酶原检测(任何年龄)、异淀粉酶检测(三岁以后)）严重先天性中性粒细胞减少症SCN（排除周期性和免疫性中性粒细胞减少检测）无巨核细胞血小板减少症Amega（排除免疫性血小板检测）桡骨缺失血小板减少综合征TAR（桡骨缺如鉴定）•阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）•骨髓增生异常综合征（MDS）•自身抗体介导的全血细胞减少•白细胞不增高性白血病•恶性组织细胞病•急性造血功能停滞•Fanconi贫血鉴别诊断与全血细胞减少的其他疾病相鉴别再障的鉴别诊断PNH：可有轻度溶血性黄疸，Ret常轻度增高，骨髓中红系细胞增生多活跃，Ham’s试验及尿Rous试验常阳性，如有发作性血红蛋白尿则不难鉴别。但对于受累红细胞10%的PNH，溶血检查常为阴性，不能检测出PNH克隆的存在。补体敏感试验（mCLST）提高了检测PNH的灵敏度，但mCLST只局限于检测受累红细胞，对早期或红细胞未受累的PNH仍无法凭其确定诊断。目前认为PNH克隆是从粒细胞逐渐发展到红细胞，首先受累的是造血祖细胞；当外周血细胞尚无GPI-AP分子缺陷时，骨髓细胞可能已有GPI-AP分子缺陷，因此检测骨髓细胞比外周血细胞更有意义。MDS：周围血单核细胞往往增多，并可见幼稚细胞；骨髓两系或三系细胞呈病态造血，部分患者骨髓活检显示网硬蛋白增生及不成熟前体细胞异常定位（ALIP）现象。另外，通过有核红细胞糖原染色、小巨核酶标、CFU-L及染色体核型等实验室检查亦有助于二者间的鉴别。•发作性睡眠后血红蛋白尿•血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性•蛇毒因子溶血试验阳性•微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性•骨髓或外周血CD55＋、CD59＋细胞↓阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）骨髓增生异常综合征（MDS）临床表现：不明原因的进行性贫血和／或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著检查：1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（ALIP现象）4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-，-7,+8等5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少MDS病态造血Pelger-Hüet畸形环形中性杆状核粒细胞双核晚幼红细胞巨核系病态造血淋巴样小巨核细胞RAS骨髓象再障的鉴别诊断IRP（免疫相关性全血细胞减少症）急性自限性纯红再障可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。纯红细胞再生障碍性贫血进行性严重贫血，呈正常红细胞性或轻度大红细胞性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，周围血白细胞和血小板数正常或接近正常；骨髓有核细胞并不减少，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至完全缺乏。个别病例可见幼红细胞系列成熟停顿于早期阶段，出现原红细胞小簇且伴巨幼样变，但缺乏较成熟的幼红细胞。铁动力学测定，显示其本质是红细胞生成障碍。溶血性贫血的再障危象骨髓纤维化低增生性急性白血病、毛细胞白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等治疗对症支持治疗免疫抑制治疗Immunosuppressivetherapy(IST)异基因造血干细胞移植Allo-HSCT雄激素Androgen造血细胞生长因子：HematopoieticGrowthFactors（HGFs）对症支持治疗贫血：浓缩RBC输注，尤其Hb60g/L感染：WBC1×109/L时应注意，尤其WBC0.5×109/L时隔离病房，消毒广谱抗菌素，必要时用抗真菌剂静脉IgGG(M)-CSFWBC输注通常不用出血：发生严重出血或血小板10×109/L时血小板输注止血药物应用免疫抑制治疗ATG/ALG(抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白)有效率50%,无条件行移植的SAA患者的首选治疗用药2-3月后出现疗效，价格昂