常用药物不良反应-2013

常用药物的不良反应及防治华中科技大学同济医学院药理系主要内容•糖皮质激素类药物的不良反应及防治•抗菌药物的不良反应及防治•镇痛药的不良反应及防治糖皮质激素的常见不良反应主要内容•糖皮质激素作用•糖皮质激素的常见不良反应及注意事项•糖皮质激素的临床应用原则生理效应：影响物质代谢药理作用：抗炎、免疫抑制…糖皮质激素生理作用允许作用：GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。应激情况对代谢的四大影响：升糖，解蛋，分脂，保钠糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素的生理作用——糖代谢糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育糖皮质激素的生理作用——蛋白质代谢糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。糖皮质激素的生理作用——脂肪代谢皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。糖皮质激素的生理作用—水和电解质代谢糖皮质激素的药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用……主要内容•糖皮质激素的作用•糖皮质激素的常见不良反应及注意事项•糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素•作用广泛•适应证广泛•副作用广泛ABDC糖皮质激素的不良反应药源性激素增多撤药综合征医源性肾上腺皮质功能亢进•过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。•表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤单薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。对策•停药后症状可自行消失。•主要为对症支持治疗：•监测电解质情况•利尿•降血压药物•补充电解质•胰岛素•低糖低盐高蛋白饮食感染或加重感染•长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。•据报道：强的松20mg/d以上将使SLE并发感染的相对危险度增加1倍。•孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物治疗300例肾病患者的结果，继发感染90例中85例为医院感染．医院感染率高达28.3％，远远高于我国总的医院感染率，表明了这类患者是医院感染的高发人群。感染或加重感染•朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而诱发各种结核病变57例，认为某些结核性变态反应性表现如发热、多关节炎、结节性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病的临床表现．因此而常被误诊。长期给予糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症状．常在全身播散或病情恶化时才获诊断，因而更易延误病情，造成严重危害。关于强的松治疗ITP患者继发感染的报道•强的松的剂量：0.5-1mg/kg.d•在98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者中有21例发生感染，其中肺部感染12例，泌尿系感染9例。有证据的细菌感染16例；细菌与真菌混合感染2例；另有3例患者有呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌学检查证据。感染的发生时间集中发生在用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。糖皮质激素与感染对2108例多关节炎应用GC后感染发生率是正常人的2.8倍美国1千6百万人3年半研究发现，医源性肺炎提高1.7倍，其中5mg/d的RR是1.4,10~15mg/d的RR是2.3英国一项关于结核的研究：15mg/d大于1个月，患结核提高2.8倍；15mg/d大于1个月，患结核提高7.7倍风湿“金律”(goldenrule)•当一个患者出现多系统累及的临床表现，应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊了系统性风湿病(包括SLE，通常意味着接受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等系统性表现，应首先排除感染。对策目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生。对策：一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量。骨骼和肌肉•骨质疏松•肌病•骨缺血性坏死骨质疏松•骨质疏松，特别是脊椎骨－－腰背痛，压缩性骨折。•抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自尿中排出。•通常认为7.5mg/d以上的GC就可引起可测量到的骨质疏松。骨质疏松的对策•强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）发生无安全剂量。•GIOP应该尽早进行干预以预防骨折的发生。•钙剂和维生素D作为防治GIOP的基本用药,提出凡接受激素治疗者,每天均要维持摄入钙剂1000~1500mg和维生素D800Iu(可通过食物或药物补充)。•绝经期后女性和50岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素7.5mg/天的患者外，无论BMD高低均需双膦酸盐干预•针对药物治疗人群，阿仑膦酸钠及利噻膦酸钠可有效治疗GIOP、降低骨折风险（A级）。ACR2010年GIOP指南肌病•激素对骨骼肌的分解作用；大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化。•典型的激素性肌病表现为近端肌无力和上下肢肌肉萎缩,初发症状常呈亚急性,往往超过数周或数月。用大剂量激素往往能较早地出现症状,在减少激素剂量后3~4周症状改善,停用激素后2~6个月可逐渐恢复。•适当的运动和高蛋白饮食可减轻激素性肌萎缩。肌病•肌病的发生和严重程度与激素的剂量相关。•肌病危象可见于ICU中,常见的症状包括松弛型轻瘫和机械性换气困难,症状急性,常持续数天以上,死亡率高,其发生可能与激素和神经肌肉阻滞剂的相互作用有关。•治疗方法包括停用或减少激素用量,症状可再数周至数月后改善,但严重的坏死性肌病可永不康复。缺血性骨坏死•小剂量GC到冲击治疗中均有发生，有报道疗程短至6周就出现。•病人的典型症状为受累关节疼痛,最初的体检发现大部分为非特异性的,包括受累骨触痛和活动受限,体检发现也有赖于受累骨的部位,如髋部晚期病变可致跛行,但少数病人可缺乏症状。普通X线平片、骨扫描和磁共振均对诊断有帮助,而以后者更为敏感。骨坏死最常见的部位•国内学者报道：骨坏死最多可达10处。持重关节发病为非持重关节的6倍，其中股骨头发病率最高、最严重。原因可能是：在股骨头内上方为楔形区，恰好是下肢应力集中通过压力骨小梁系统部位。39例SARS患者股骨头坏死•激素与39例SARS患者股骨头缺血性坏死的关系：•激素用量小于2000mg的患者7例．发生股骨头坏死2例．•用量在2000~4000mg的11例，发生坏死4例，•用量在4000~6000mg的22例，发生坏死17例，•用量6000mg的18例，发生坏死16例。•股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加。对策•应用病情允许的最低GC剂量和早期诊断是防治的重要环节。•当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可能。同时予减轻负重。•股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前，通过抗凝、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态，可逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。•低分子量肝素(包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广泛在临床上应用。•抗血小板聚集药物•理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高压氧治疗。•必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。中枢神经系统•减少脑中γ－氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。引起欣快、激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫发作和良性颅内压增高等。偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变。儿童应用大剂量激素时可引起惊厥•GC在40mg/d以上增加诱发精神神经症状的风险，而80mg/d以上其风险明显增加，且多出现在治疗开始的1周之内；应与神经精神狼疮、合并中枢感染、原发性或境遇性精神疾患相鉴别。•对策：有危险因素患者慎用，出现症状可予镇静药物。如安定、苯巴比妥钠等。胃肠道系统•可增加胃蛋白酶分泌,抑制成纤维细胞活力和粘液分泌•可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等。偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔(往往不易被发现)•具有下列因素的患者诱发消化道溃疡的危险性较高：激素与非甾体抗炎药同服；总剂量大于1000mg强的松等效量；用药期超过30天；有消化道溃疡家族史等。急性胰腺炎•诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中，患者出现腹胀、腹痛，应警惕本病的可能。如强的松＞20mg/d并超过3个月以上时，此并发症的机会明显增多。•罕见，机制不清楚。可能与激素能增加胰腺分泌和胰液黏稠度,导致微细胰管阻塞,胰腺泡扩大及胰酶溢出,同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起胰腺炎。•有人总结40例糖皮质激素诱发急性胰腺炎中发现，糖皮质激素的剂量和用药时间与急性胰腺炎无关。•Derk等(2004)的研究提出应用激素并不是引起胰腺炎的病因。胃肠道系统对策：长期应用激素者可用联用制酸药或抗胆碱药;对同时服用非甾体类抗炎药、有消化道溃疡史或激素总量相当于泼尼松1000mg者应予预防性治疗,包括抗酸药、胃粘膜保护药、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂等。青光眼或眼压升高•使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀，使房水的流通受阻，致眼压升高，尤其在有遗传倾向的、有高度近视或糖尿病患者，则可发生不可逆的青光眼或失明。•发病率：18％-36％。•几乎所有剂型的激素均可使眼压升高。•开角型青光眼患者发生率高达46％-92%.激素性青光眼或眼压升高的预防•合理应用糖皮质激素，对有青光眼病史及家族史、高度近视、青少年患者，特别是部分屈光不正的患者行激光矫正术后，必须使用糖皮质激素时，应谨慎用药。•对长期用药的患者，要定期复查和检测眼压的变化。•局部应用，不超过2～4周。激素性白内障•长期应用糖皮质激素可导致白内障。•据报道,强的松每日用量超过10mg,连续一年,可使晶体后部出现碎片状或空泡状混浊,即晶体后囊下混浊（PSO）。•激素性白内障的发病率：报道多样化，6.6%-96％均有报道。激素性白内障的防治•避免应用糖皮质激素是预防GIC最有效方法。•应该密切观察视力及晶状体情况．•保证原发病治疗的前提下，尽量减少激素的用量及持续时间．并尽可能使用激素替代药物治疗。•治疗：无有效方法。主要是抗氧化剂和自由基清除剂，如谷胱甘肽，白内停、法可林、维生素E、维生素C与聚乙二醇的混合物、阿斯匹林。生长发育•激素可抑制生长激素分泌，对抗生长激素，长期接受糖皮质激素治疗的肾病综合征患儿存在不同程度的生长发育迟缓。与骨骺、软骨的增殖受抑制，成骨细胞和新骨形成受抑制有关。•有报道：诊断肾病综合征后两年，患儿平均身长为相应年龄正常平均值的70％。Foote曾报告80例肾病综合征患儿经平均1.9年糖皮质激素治疗后，平均身高在同龄组的第37百分位，平均身高标准差积分（SDS）下降0.29。•必要时予生长激素治疗。伤口愈合延缓•激素促进蛋白质分解，延缓肉芽组织形成，故有使伤口愈合延缓的危害，所以在创伤修复期，骨折、角膜溃疡、手术后等情况时不宜应用，必须用时，同时增加高蛋白饮食，随时观察伤口变化。心血管系统主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起对策：定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动