重型再生障碍性贫血强化免疫抑制治疗临床观察

重型再生障碍性贫血强化免疫抑制治疗临床观察李从荣1余涛1朱晓宣1赵有芳1张家新1邹萍21三峡大学第三临床医学院葛洲坝中心医院血液科(湖北宜昌,443002)2华中科技大学同济医学院附属协和医院血液研究所【关键词】贫血,再生障碍性;抗淋巴细胞球蛋白;环孢素重型再生障碍性贫血(SAA)是内科急症之一,典型的骨髓造血衰竭性疾病,其主要的表现为全血细胞减少,易并发严重的感染和(或)出血,预后极差,常规治疗措施成功率低,2年死亡率达78%【1】。近年来强化免疫抑制治疗(IIST)成为SAA治疗的进展之一,疗效显著,成功率高。我院采用含抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和环孢素(CsA)的IIST方案,治疗11例SAA患者获得成功,现报告如下。1对象与方法1.1对象选择2000年6月-2005年11月来我院住院的11例SAA患者,男7例,女4例;平均年龄31(11~67)岁。其中SAAⅠ型8例,SAAⅡ型3例;病毒性肝炎相关性1例,药物性1例,不明原因9例。病程3~11年。SAA的诊断、分型及疗效标准见参考文献【2】。1.2方法1.2.1IIST方案全部病例均给予ALG15~20mg/kg/d,静脉滴注,第1~5天,每2个月1疗程,连续使用3疗程;CsA5mg/kg/d,1天1次,长期口服1年后开始减量。1.2.2支持治疗使用ALG过程中同时给予氢化可的松200mg/d,静脉滴注,第1~5天。同时联合使用GM-CSF150μg/d,第2、3疗程结束后的第6~21天皮下注射。中性粒细胞计数(ANC)≤0.2×109/L的患者给予GM-CSF300μg/d,皮下注射,1天1次,直至ANC1.5×109/L。红细胞压积(HCT)≤0.35时给予成分输血,或使用促红细胞生成素(EPO)10000U/d,静脉注射,1d1次,15~30d。所有患者入住百级空气净化层流病房,合并感染时给予抗生素或抗真菌药物治疗。1.2.3随访观察每疗程结束后第7、14、21、30、60天复查外周血常规,2个月左右开始复查骨髓象,观察血细胞变化和骨髓增生情况。定期复查肝肾功能、Ham试验等了解有无晚期并发症。1.3统计学方法所有结果用SAS软件进行分析,生存率KaplanandMeier的方法计算。2结果2.1疗效2.1.1有效率接受IIST治疗的11例患者,随访36.8(7~76)个月,8例有效(72.7%),无效1例(9.0%),死亡2例(18.2%),死亡时间为IIST治疗后89(31~115)d。死亡2例中1例死于大肠埃希氏杆菌感染,另1例死于铜绿假单孢菌并发真菌感染。有效者脱离输血时间128(69~525)d。其中8例SAAⅠ型患者6例治疗有效(有效率75.0%),3例SAAⅡ型患者2例治疗有效(有效率66.7%),2者比较差异无统计学意义(P0.05)。年龄35岁和35岁患者之间以及男性和女性患者之间治疗有效率,组间比较差异无统计学意义(P0.05)。2.1.2生存率8例治疗有效的SAA患者5年生存率87.5%。ANC≤0.2×109/L生存率明显低于ANC0.2×109/L的患者,2者比较差异有统计学意义(P0.05)。年龄35岁和35岁患者之间以及男性和女性患者之间治疗生存率,组间比较差异无统计学意义(P0.05)。2.2晚期并发症1例复发,1例转化为阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH),时间分别为IIST后22和31个月。2.3不良反应共发生ALG相关性不良反应4例,表现为过敏样反应2例,血清病1例,头痛、肌痛1例,均经激素治疗后症状消失,能耐受后期强化免疫治疗。其他药物不良反应有肝功能损害2例,牙龈增生3例,均给予对症治疗后恢复。3讨论再生障碍性贫血(AA)发病机制较为复杂,主要包括细胞毒T细胞通过Fas途径诱导造血干细胞凋亡,自身免疫抗体的形成使造血微环境受到损害,以及造血负调控细胞因子的释放影响造血,最终引起骨髓衰竭[3]。免疫机制是最为关键的因素,具有与其他人类自身免疫性疾病相同的自身免疫病理生理。因此,抗免疫抑制治疗成为AA治疗的关键措施之一。ALG、CsA、雄激素、GM-CSF、EPO等可以通过不同的机制或解除造血干细胞的抑制或刺激骨髓造血,已单独或联合用于AA的治疗。单独应用抗免疫抑制治疗有效率65%~67%,ALG联合CsA、GM-CSF、EPO治疗SAA有效率89%,5年生存率92%[4]。本组临床观察证实IIST联合GM-CSF和EPO治疗SAA有效率达72.7%,66.7%的生存患者于60d内脱离成分输血,5年生存率达87.5%。生存的患者血常规达缓解标准,不良反应轻,发生率不高,给予积极治疗后症状均很快消失,且克隆性疾病发生率无增加。SAA病程的长短并不影响IIST的疗效,但早期应用IIST对提高患者生存质量,减轻经济负担仍是有利的。ANC≤0.2×109/L和ANC0.2×109/L患者有效率及5年生存率差异有统计学意义,ANC≤0.2×109/L是SAA的不良预后因素。严重粒细胞缺乏并发感染是SAA患者死亡的主要原因。我们认为,对SAA患者在控制感染和出血的基础上,早期使用IIST联合GM-CSF、EPO治疗可以明显提高患者的疗效和生活质量,延长无病生存时间,尤其适用于无骨髓移植条件的患者。参考文献[1]SOCIEG,GLUCKMANE.Curefromsevereaplasticanemiainvivoandlateeffects[J].ActaHematol,2000,103:49-54.[2]张之南,沈悌.血液病诊断及治疗标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:19-23.[3]NEALS.Younghematopoieticcelldestructionbyimmunemechanismsinacquiredaplasticanemia[J].SeminHematol,2000,37:3-14.[4]BALLSE.Themordenmanagenmentofseveraplasticanaemia[J].BrJHaematol,2002,110:42-53.