4-QBD工艺验证

从QbD理念及工艺验证角度看生产管理什么是QbD?QualitybyDesign(QbD):质量源于设计，是一种系统的研发方法，即产品研发以预先设定目标为起始，基于可靠的科学和质量风险管理，强调对产品和生产过程的理解，及对工艺的控制。23系统研究方法以始为终，先设定目标再行动预先设定目标设定目标产品质量概况（QTPP）确定关键质量属性(CQA)产品与工艺的理解确定关键物料属性（CMA）及关键工艺参数(CPP)过程控制建立适宜控制策略可靠的科学利用科技文献、先进知识等质量风险管理风险评估(ICHQ9)QbD和常规研发方法的比较方面常规QbTQbD药品研发经验的；典型的单变量试验，随机发现的重要；聚焦在优化上系统的；多变量试验；聚焦在耐用性生产工艺生产工艺固定不变；3批样品的验证；重点在重复性方面；基于定义的质量标准在设计空间内调整，关注控制策略和粗放度；基于知识工艺控制事后分析；基于中控质量；数据变异没有被完全理解；聚焦重复性；实时分析；利用PAT控制CPP；数据变异可被完全理解；聚焦在PAT和QbD产品的质量标准主要是基于批数据的质量控制质量控制策略整体的一部分，主要是基于预期的产品性能（安全性和有效性）控制策略后反馈控制；主要是通过中间体和终产品的检验来进行控制前反馈控制；基于风险的；控制向上游迁移；实时放行药品的生命周期对问题的反应和OOS；根据需要进行上市后变更在设计空间内不断提高4工艺开发的目的建立一个能够持续生产出符合预期质量的商业制造工艺。5QBD的关键要素6目标产品质量概况为理想地实现药物预期质量（性能）的前瞻性总结风险评估在风险管理过程中组织相关信息以支持风险决策的系统化过程关键质量属性是指能确保期望的药品质量的一系列的有着合适的限度、范围或分布的物理、化学、生物学或微生物性质或特性。关键物料属性指某种物料（起始原料、中间体、试剂）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布关键工艺参数是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量控制策略是指从目前的产品和过程的理解派生出的控制计划的设置，以确保工艺性能和产品质量设计空间与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用。在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监管中不再进行审批）QBD的步骤7建立QTPP-QTPP是产品开发设计的基础建立CQA—和临床安全性和有效性相关联将工艺参数和关键物料属性和CQA相关联—定义CPP优化：定义设计空间--（多变量）可以接受的工艺参数范围使用风险管理来设计和执行控制策略，如将CQA关联到工艺能力和可检测性管理产品生命周期，包括持续工艺确认和持续改进82012年3月PDA发布第60号技术报告－《工艺验证：生命周期方式》91页阶段1工艺设计阶段2工艺确认阶段3持续工艺确证基于工艺开发和放大试验活动中得到的数据，确定商业化生产工艺。对已经设计的工艺进行确认，判断其能否进行重复性的商业化生产在日常生产中一直保证工艺处于受控状态并不断发展生命周期概念包括从起始开发到工业生产直至产品退市的所有阶段核心理念是工艺验证不是一次性的事，更确切的说，是一项跨越了产品整个生命周期的活动，链接了产品开发、商品化生产过程的验证和常规商业生产时期的维护等。美国FDA和欧洲药监局（EMA）工艺验证指导文件的目标是整合工艺验证活动到药品质量体系中。成功的验证过程是在产品生命周期的前期就开始了，并且一直持续到工艺/产品的生命周期结束。PDA技术报告-基于生命周期的工艺验证建立目标产品概况以及目标产品质量概况（动态文件）关键质量属性识别（CQAs）定义生产工艺进行初期的参数分级的质量风险评估进行工艺特性实验（例如，实验设计，多变量，单变量）最终的参数分级，基于它的关键性和已经建立的控制策略放大，技术转移以及设置设计空间界线（优化）执行工艺控制策略设备，设施，系统确认工艺性能确认持续工艺确证第一阶段能够提供目标产品质量概述QTPP关键质量属性（CQA）(关键性风险评估)工艺设计：工艺描述；处方、原材料，标准；批记录和生产数据分析方法（包括产品、中间产品和原材料）关键性和风险评估：识别工艺参数工艺特性工艺控制策略PAT产品特性测试计划评估设备放大/缩小过程（实验室模型的评价/确认）工艺设计报告工艺验证主计划第一阶段（工艺设计）1.1目标产品质量概况（QTPP）临床预定用途（例如：剂型与规格、服用途径、传递系统、容器与密封系统）。开发的药物剂型中主药的质量属性（如物理的、化学的、和生物学的性质）。预期要上市产品的药品质量属性（例如：纯度/杂质、稳定性、无菌性、物理和化学性质）。主药的释放或传递，以及适用于药品的影响药代动力学特性的属性（例如溶出、空气动力学行为）。能影响药品的工艺能力、稳定性或生物学作用的辅料和成分的质量属性、药物-辅料相容性、和药物-容器相容性。第一阶段（工艺设计）141.2关键质量属性（CQA）质量属性的关键程度，可以利用基于风险的工具来判断，基于属性对安全性与有效性的潜在影响。第一阶段（工艺设计）16Q6a原料药粒度认可标准的制订17产品是否为固体或是否含不可溶解原料药的液体制剂?对液体制剂,其原料药的粒度认可标准不做要求1.粒子大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度的关键因素？2.粒子大小是否为影响制剂工艺的关键因素？3.粒子大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？4.粒子大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？5.粒子大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？制订认可标准不必制订认可标准否是如果都不会影响如果有一条会影响CQACQAs与标准不是一一对应的，有些在工艺过程中容易控制和达到的CQAs可以不包含在标准中（如病毒清除率不是每批检查）18第一阶段（工艺设计）19属性目标：不要那么难闻。理由：一般来说，可觉察的气味与安全性和有效性无直接关系，但气味可影响患者可接受性并导致投诉。如果药品中使用的药物和辅料都有难闻气味或者在药品生产工艺中使用有机溶剂，则应该在药品研发阶段设定好适量的矫味剂。属性目标：在单剂量差异项下，治疗效果不变。理由：含量均匀度、片重差异、装量差异将影响安全性和有效性（高毒性药物重点关注--低毒性就没那么关注，小规格药物也应多关注）。2021称量制粒整粒干燥整粒总混压片包衣粘合剂外加包衣液混合均匀度，粒度分布粒度分布，堆密度杂质，水分，性状混合均匀度片重，硬度，片厚，溶出，含量均匀度等外观，增重原辅料片剂工艺CQA工艺需求，包括原材料、批量和操作指令；工艺参数设定点和范围；物料的识别和定量（附加物、废物、产品线）；测试、取样和中间控制产品和附加物的保持时间和保持条件；估计分步产量和持续时间；制定设备标准，包括色谱柱和滤芯；生产（如滤芯）和产品组分（如瓶、塞）的特殊识别标志（如制造商、零件号码）；成功再现工艺所必须的其他信息。1.3工艺描述第一阶段（工艺设计）1.4分析方法：原材料、中间样品、原料药、药品成品的分析是控制策略和工艺特性研究的主要方面。应颁布开发过程中使用的分析方法的确认/验证策略第一阶段（工艺设计）1.5风险评估和参数关键性设定风险评估是识别对产品质量或工艺性能有影响的工艺参数。评估主要是基于已有知识或早期开发工作，评估结果为工艺特性研究提供基础。CPP定义：一个工艺参数变化时会对CQA产生影响，因此，应该被监测或控制以保证工艺产生预期的质量第一阶段（工艺设计）参数关键性决策树第一阶段（工艺设计）工艺参数：对关键质量属性的潜在影响。是—如果怀疑参数的变化对CQA有影响，或如果数据显示参数变化可能会影响CQA，则指定这个参数为关键工艺参数（CPP）。这是初始评估，如果在工艺特性研究中发现参数变化很大而CQA不受影响，那么就把参数重新归为非关键。否—参数为非关键工艺参数并进一步评价否—不能直接控制的工艺输出是被监测的属性，可能表示为工艺性能或产品质量。原辅料质量，多余的设备仪表可比性，人员对工艺的影响（如班次之间一致性）第一阶段（工艺设计）非关键工艺参数：如果超设定范围运行，会潜在影响工艺性能或工艺一致性。是—参数指定为重要工艺参数（KPP）（一般是影响时间和产量）。否—在较宽的范围内参数对工艺有较小的影响。参数被指定为非重要工艺参数。第一阶段（工艺设计）28称量制粒整粒干燥整粒总混压片包衣粘合剂外加包衣液混合均匀度，粒度分布粒度分布，堆密度杂质，水分，性状混合均匀度片重，硬度，片厚，溶出，含量均匀度等外观，增重切刀转速时间，桨转速时间筛网目数物料温度，进气量转速，时间转速，压片力物料温度，进气量，喷浆量原辅料片剂工艺CPP29阶段工艺参数设定值是否是CPP预热阶段风量2000m3/h进风温度60℃预热时间10min干燥阶段风量2000m3/h物料温度60℃干燥阶段工艺参数1.6工艺表征化研究对工艺参数进行一系列的工艺特性研究来检查拟定的参数范围。工艺表征是在实验室规模上建立的范围可以比正常操作的范围宽。实验设计（DOE）来定义设计空间。第一阶段（工艺设计）EdgeofFailureAffectingQualityorProcess—Critical/Key(areaa)andNon-key(areab)OperationalParameters第一阶段（工艺设计）1.7产品特性的检验计划这一阶段的测试可能包括一些在以后放行检验中不进行的测试，来说明对产品和工艺的全面理解。如，堆密度，多孔性等。第一阶段（工艺设计）一个具耐受性的控制策略包含工艺操作的所有元素，所有产品质量属性和工艺参数，不管它们是否被归类为关键，它包括：原料控制：输入（原料和成分）的质量是工艺控制策略的重要方面。应该基于风险对原料进行分类。原料也应该选择合适的级别（基于纯度、化学和物理、微生物特性）。应建立物料的标准。中控和放行标准：这个是和产品的安全性，有效性，一致性相关的。不合格应拒绝放行。1.8控制策略第一阶段（工艺设计）中控（IPC）：在生产中用于监控和调整工艺，来确保中间体和产品符合标准。性能参数：性能参数（例如：片剂/胶囊崩解、收获期或生长高峰期的细胞密度/活力）是一种工艺输出，不能直接控制但它能反映工艺是否按预期执行。工艺参数设置点和设置范围：参数范围可能被指定为正常操作范围，或已证实的可接受范围第一阶段（工艺设计）工艺监控（数据审核、取样、测试）：工艺监控包括测量数据（例如流速、温度、体积、pH）、过程取样计划、以及适当分析检测。数据收集和分析在阶段1开始以及是阶段2不可缺少的部分。数据收集工作最终成为阶段3中持续工艺监控过程一部分。加工和保留时间：对所有工艺中间体（或过程物料）、药物成分、待包装药物产品以及制备溶液的保存条件和时间是工艺控制策略一个不可或缺的部分，应进行相关研究，对工艺步骤的时间限度也应该是控制策略的一部分。过程分析技术PAT。第一阶段（工艺设计）控制策略的发展Q6B(1999)---质量标准是全部控制策略的其中之一元素---其它元素有产品表征准守cgmp验证的生产工艺原材料，中控和稳定性测试等Q8(2006)andQ10(2008)---至少，药品开发部分应该包括控制策略的定义---使用产品和工艺的理解，结合质量风险分析来建立适当的控制策略36Q8andQ10的控制策略定义---一套计划了的控制从现在产品和工艺理解中得出来的保证了工艺行为和产品质量---控制可能包括参数和属性设施和设备操作环境中控终产品质量标准监控和控制的方法和频率37传统的控制策略38QBD下的控制策略39控制策略基础（风险评估）404142初始的产品和工艺特性的理解法规文件提交对未来的工艺参数和控制的变更管理提出建议监控和进行持续工艺确认数据趋势和获得知识的评估工艺模型的更新431.9工艺设计报告CQAs的判定依据和支持性的风险评估工艺流程图工艺描述表中控中控测试和限度，中控标准工艺参数和范