TS-7352-00复方板蓝根颗粒颗粒工艺验证方案(审)

四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第1页共32页复方板蓝根颗粒工艺验证方案文件形成：文件类别：技术标准文件编码：TS-7352-00起草/修订人：日期：审核人：日期：批准人：日期：执行日期：颁发部门：质量管理部文件控制：印制本数：发出本数：分发部门：质量管理部（）生产技术部（）物资管理部（）财务管理部（）设备工程部（）销售部（）行政人力资源部（）变更记载:原登记号原批准日期原执行日期本次变更原因及内容四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第2页共32页确认/验证小组会签部门职务或岗位姓名签字日期复方板蓝根颗粒工艺验证方案1．主题内容：本方案规定了复方板蓝根颗粒生产工艺的验证方法及标准。2．适用范围：本方案适用于复方板蓝根颗粒生产工艺验证。3．简介：3.1.概述：根据四川广元蓉成制药有限公司工艺验证管理规程有关规定，在变更生产场地和设备时需要对其生产工艺进行全面的验证，确保现行的工艺流程可以持续稳定的生产出合格的产品。公司新建提取车间、口服固体制剂车间，其生产线目前试生产品种为复方板蓝根颗粒，为确认按制订的复方板蓝根颗粒生产工艺规程进行操作，能始终生产出质量稳定可靠的合格产品，特制订本验证方案对复方板蓝根颗粒生产工艺进行验证。我们对复方板蓝根颗粒的生产过程中提取、浓缩、制粒、分装（内包装）等生产关键工序进行验证。把每一操作工序段作为一个验证小节，每项小节包括单元项目、执行文件、取样及检验方法、可接受标准、验证记录等几个方面。本次复方板蓝根颗粒试生产在我公司提取车间、口服固体制剂车间进行，验证批次为三批。具体验证时间以生产部实际生产时间为准。3.2.验证产品基本信息：3.2.1.产品名称和产品代码：3.2.1.1.产品名称：复方板蓝根颗粒汉语拼音名：汉语拼音：FufangBanlangenKeli四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第3页共32页3.2.1.2.产品代码：C-0103.2.2.产品概述3.2.2.1.剂型：颗粒剂3.2.2.2.规格：每袋装15g3.2.2.3.批量：720kg3.2.2.4.产品特点3.2.2.4.1.性状：本品为棕色的颗粒；味甜、微苦。3.2.2.4.2.功能与主治：清热解毒，凉血。用于温病发热，出斑，风热感冒，咽喉肿烂，流行性乙型脑炎，肝炎，腮腺炎。3.2.2.4.3.用法用量：口服，一次15g，一日3次，重症加倍；小儿酌减。预防流感、乙脑，一日15g,连服5日。3.2.2.4.4注意事项：糖尿病患者慎用。3.2.2.4.5.贮藏：密封，防潮。3.2.2.4.6.有效期：二年3.2.2.4.7.批准文号：国药准字Z510221543.2.3批生产记录编号：SC-SRD-09-028-004．验证目的：4.1.本次验证旨在证明在生产场地和设备变更的情况下，按复方板蓝根颗粒生产工艺规程、有关GMP管理规程、标准操作程序及验证文件的要求，连续进行三批试生产，证明设计的工艺过程的实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合复方板蓝根颗粒的质量标准。确认本生产工艺稳定、操作程序合理、设备与生产能力相匹配、质量监控点合理，具有可靠性和重现性，保证生产处于受控状态，确保能连续地生产出合格的产品。4.2.本方案确定了在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括了对中间品样品的取样与检测要求，并规定工艺监控及产品检测的可接受标准。4.3.为避免记录重复，批生产记录作为原始记录备查，验证方案中只记录重点控制项目、重点结果和数据。5．实施验证人员及主要职责：部门人员姓名职责及分工生产技术部工艺及生产调度员负责验证方案的起草及组织实施；负责验证工作的技术指导，起草验证报告四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第4页共32页车间主任负责实施验证方案；负责将本部门相关的验证数据收集到方案中，并上报经理负责验证方案及报告的审核及监督实施设备工程部设备管理员负责验证方案中设备的完好运行，为验证提供必要的资料和数据质量管理部OA现场监控员负责监督整个验证过程严格按照批准的验证方案进行QC检验员负责验证方案涉及的有关项目的抽样检测并出具检验报告确认/验证管理员负责验证工作的组织与协调，协助验证方案的起草；组织收集、整理验证资料；并对验证过程中出现的变更或偏差进行评价和处理，负责对验证结果进行分析、评价并依据验证报告出具验证合格证6．验证实施所需的条件：根据GMP的要求，需要在验证开始之前确保人员培训及考核合格；公用工程系统（厂房设施、HVAC系统、二级反渗透纯化水系统、压缩空气系统）运行良好，均已经验证合格；关键生产设备和检验设备均已验证或校验合格；生产所用原辅料、内包装材料是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；计量器具经校验合格、生产用物料经检验符合厂定质量标准；生产用批生产记录、中间产品和成品检验标准操作规程及检验记录等文件均已签批并可用；已编制取样计划等条件应符合工艺验证的前提条件。6.1.人员培训:验证开始前先查阅培训记录是否齐全，确认相关人员已进行了GMP相关知识培训、工艺规程和操作程序的培训、安全与防护等的培训，并通过考核合格，能够胜任并能完成相关的工作。判断标准是：人员均培训合格上岗。（见附件一：复方板蓝根颗粒主要生产相关人员培训合格确认表）6.2.主要生产设备的确认:根据复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保与本生产工艺验证有关的主要生产设备均已经过确认，并处于有效状态。（见附件二：复方板蓝根颗粒主要生产设备确认表）6.3.主要检验设备的确认:四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第5页共32页根据复方板蓝根颗粒原料、中间体及成品质量标准的检验要求，要求确保与本验证有关的关键检验设备均已经过确认或检定，并处于有效状态。（见附件三：复方板蓝根颗粒主要检验设备确认表）6.4.物料:根据复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保所有与本产品验证有关的物料均由合格供应商提供并经公司质量管理部门检验合格。（见附件四：复方板蓝根颗粒生产所需物料合格确认表）6.5.计量器具:根据复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保所有与本验证有关的计量器具处于校准有效状态。（见附件五：复方板蓝根颗粒生产关键计量器具校准合格确认表）6.6.公用工程系统（见附件六：公用工程系统确认表）6.6.1.二级反渗透纯化水系统：根据该工艺的要求，一般生产区用水为城市自来水供水，符合国家饮用水标准，生产工艺用水要求使用二级反渗透纯化水，因此试生产前二级反渗透纯化水系统应经过确认并并在使用有效期内。6.6.2.HVAC系统：根据生产工艺的要求，要求HVAC系统在试生产前应经确认并在使用有效期内，确保洁净度符合要求。6.6.3.压缩空气系统：根据生产工艺的要求，与药品直接接触的压缩空气应经过确认并在使用有效期内。确保压缩空气质量在生产使用过程中符合要求D级洁净度要求。6.7.文件、记录：文件、记录均在年月已签批并可用。6.8.取样：已制定取样计划，在单元验证中体现。7．变更和偏差处理：验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知确认与验证小组并对偏差和变更进行详细记录（参见偏差处理单，变更处理单），分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证报告中。四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第6页共32页变更和偏差处理记录□本次验证无变更和偏差情况□本次验证发生变更和偏差情况出现阶段变更和偏差说明处理措施处理结果备注检查人/日期：复核人/日期：8．验证方法：此次验证为同步验证，以《复方板蓝根颗粒工艺规程》SC-TS-09-002-00为依据，以符合GMP要求生产车间为基本生产条件，严格按照相关的GMP管理文件和各岗位标准操作程序操作，在正常生产状态下验证3个连续而且成功的批次。验证批量：720kg。四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第7页共32页8.1.本验证方案适用于复方板蓝根颗粒的生产工艺验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：序号工艺步骤简述验证范围1称量、配料按复方板蓝根颗粒稠膏批生产指令称量、配料□适用■不适用2提取将中药饮片按工艺要求进行提取■适用□不适用药液过滤筛网■适用□不适用3浓缩将药液按工艺要求进行浓缩■适用□不适用收膏温度、相对密度■适用□不适用4称量、配料复方板蓝根颗粒按批生产指令进行称量、配料□适用■不适用5制粒采用湿法制粒工艺■适用□不适用6筛分颗粒在方形筛进行筛分颗粒■适用□不适用7总混颗粒用二维运动混合机混合10分钟■适用□不适用8分装将颗粒按工艺要求进行分装■适用□不适用9外包装将内包装好的复方板蓝根颗粒进行外包装■适用□不适用8.2.本次验证中主要生产物料情况：8.2.1.提取工序：物料名称物料代码进厂物料批号第一批第二批第三批板蓝根饮片RZ-012大青叶饮片RZ-014四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第8页共32页8.2.2.制粒、分装工序：8.3.批投料处方：8.3.1.提取工序：产品名称复方板蓝根颗粒批量720kg物料投料清单及用量物料名称物料代码单位配料量折算/说明板蓝根饮片RZ-012kg288.0大青叶饮片RZ-014kg432.08.3.2.制粒、分装工序：产品名称复方板蓝根颗粒批量720kg物料投料清单及用量物料名称物料代码单位配料量折算/说明复方板蓝根颗粒稠膏J-018kg54.0～61.2蔗糖F005kg684玉米淀粉F-006kg7.2复方板蓝根颗粒复合膜B046kg18.36～25.2物料名称物料代码进厂物料批号第一批第二批第三批复方板蓝根颗粒稠膏J-018蔗糖F-005玉米淀粉F-006复方板蓝根颗粒药用复合膜B-046四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第9页共32页8.4.生产工艺流程图：8.4.1工艺流程图物料工序检验入库中间站煮提二次，每次1h、每次加5倍量水d=1.08-1.10(80℃测)放冷混均24hd=1.30-1.35（30℃测）80目14目12目筛注：虚线框内为D级洁净区。板蓝根饮片大青叶饮片片饮用水内包装蔗糖粉颗粒内包装材料入库制湿颗粒制软材干燥整粒配料、过筛收膏过滤配料玉米淀粉外包装浸膏乙醇静置浓缩稠膏总混复方板蓝根颗粒浓缩煮提四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第10页共32页8.5.生产设备与容器：阶段接触容器制造阶段与产品直接接触的设备1.提取浓缩：水提取罐、双效浓缩器2.制剂：万能粉碎机、湿法制粒机、摇摆式颗粒机、FS-0.6X2.0型方形振荡筛、EYH-2000型二维运动混合机、DXDK40II自动颗粒包装机3.与产品接触部分：304不锈钢盛药液容器不锈钢桶、不锈钢盆、不锈钢瓢、周转桶、药用塑料袋内包装材料药用复合膜8.6.关键工艺参数点：工艺阶段工艺参数控制项目控制范围提取煎煮次数2次煎煮时间每次1小时溶剂加入量每次5倍量水过滤筛网100目，完好1次浓缩浓缩真空度一效0.02～0.04Mpa。二效0.06～0.08Mpa温度一效80—90℃。二效60—70℃Ι收膏温度80℃相对密度1.08-1.10过滤过滤筛网100目，完好醇沉加醇量3倍静置时间24小时2次浓缩浓缩真空度0.06～0.08Mpa。温度60—70℃II收膏温度30℃四川广元蓉成制药有限公司复方板蓝根颗粒工艺验证方案TS-7352-00第11页共32页相对密度1.30～1.35稠膏收率7.5～8.5%制粒粉碎、过筛过筛目数及其完好性100目、完好过筛平衡率限度97～100%过筛收率限度96～100%干燥温度90±5℃干燥时间4-5小时颗粒水分1.8%以内筛分筛粒筛网目数12目与60目的不锈钢筛网、并完好总混变频器速度30HZ时间10分钟物料平衡