复方氯化钠滴眼液工艺规程

GMP文件复方氯化钠滴眼液工艺规程南京天朗制药有限公司目录1、目的2、范围3、职责4、制定依据5、产品名称及剂型6、产品概述7、处方和依据8、生产工艺流程图及区域划分9、制剂操作过程和工艺条件10、质量控制点监控11、原辅料质量标准和检查方法12、半成品质量标准和检查方法13、成品法定、内控质量标准和检查方法14、包装材料和包装材料质量标准15、工艺卫生、人员卫生要求16、关键设备的准备工作及操作程序17、技术安全及劳动保护18、劳动组织、岗位定员、产品生产周期19、原辅料消耗定额20、包装材料消耗定额21、物料平衡工艺规程TechnologicalRules题目：复方氯化钠滴眼液工艺规程共59页第1页部门：生产部起草：起草日期：部门审核：审核日期：质量管理部审核：审核日期：编号：SXTE-002批准：批准日期：生效日期：颁发部门：质量管理部分发部门：生产部一、目的：建立复方氯化钠滴眼液工艺规程，保证工艺控制和工艺步骤严格的按规定执行。二、范围：适用于复方氯化钠滴眼液的生产过程和中间控制。三、职责：生产部、技研部、质量管理部对本规程的实施负责。四、制定依据：药品生产质量管理规范（2010年修订）中国药典（2010年修订）五、产品名称及剂型：产品名称：复方氯化钠滴眼液英文名称：CompoundSodiumChlorideEyeDrops剂型:滴眼液批准文号：国药准字H20143056六、产品概述：【成份】本品为复方制剂，每毫升含氯化钠9毫克、氯化钾0.14毫克。辅料为：羟丙甲纤维素、碳酸氢钠、羟苯乙酯。【性状】本品为无色微粘稠的澄明液体。【适应症】本品适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、泪膜炎等外眼感染。【用法用量】滴入眼睑内。一次1～2滴，一日4～6次。【规格】0.55%(g/ml,按氯计)。【包装】塑料滴眼液瓶装，10毫升/支×1支/盒。【贮藏】遮光，密闭、室温保存。【不良反应】【禁忌】【注意事项】详见说明书。5、贮藏：遮光、密闭保存。6、有效期：24个月七、生产工艺流程图及区域划分：工艺规程TechnologicalRules题目：复方氯化钠滴眼液工艺规程编号：SXTE-002共59页第2页检验合格检验合格图例：检验C级区合格入库原辅料一级反渗透二级反渗透饮用水粗、精滤多效蒸馏用水点纯化水注射用水过滤用水点称量配制2道粗滤精滤灌装过滤灯检印字贴签包装外包材一般生产区内包材脱包进入C级区B级区精滤B+A级区再次脱包进入B级区1道粗滤工艺规程TechnologicalRules题目：复方氯化钠滴眼液工艺规程编号：VA-01-05-3共59页第3页八、处方：RX:氯化钠9g氯化钾0.14g碳酸氢钠0.15g/0.34g羟丙甲基纤维素(HPMC)2.65g羟苯乙脂0.3g注射用水加至1000ml当批量为1万支时原辅料如下表，确定的批量为2万支（10ml）。物料名称氯化钠（g）氯化钾（g）碳酸氢钠（g）羟丙甲基纤维素（g）羟苯乙脂（g）物料代码F001Y007F016F017F009规格10ml9001415/34g26.530九、制剂操作过程和工艺条件：9.1生产前准备9.1.1按生产指令领取生产所需原辅料、包装材料放入相应的暂存间。9.1.2操作人员按照要求进入操作岗位。9.1.3生产管理人员按《生产前检查的管理制度》进行生产前检查，检查合格后发放“在生产”状态标示牌。9.1.4羟丙甲基纤维素（HPMC）溶胀（暂定提前一天）9.1.4.1称取约全量1/5注射用水放入不锈钢桶内，盖上桶盖，自然冷却40℃以下，记录水的用量。9.1.4.2复核HPMC的重量。9.1.4.3用不锈钢桶称取1/10的注射用水（80℃以上），记录水的重量。9.1.4.4用搅拌勺搅拌桶内的注射用水同时将HPMC缓缓倒入水中进行搅拌分散，至无肉眼可见的白色团块，搅拌分散时间不得小于10分钟。9.1.1.5再向盛有HPMC溶液的不锈钢桶内加入1/10的注射用水（80℃以上），记录水的重量，使HPMC在热水中搅拌混合。9.1.1.6将已经冷却的（全量约1/5）注射用水，边搅拌边加入不锈钢桶内，使HPMC开始冷却溶胀，搅拌至HPMC溶液温度到40℃以下，此时HPMC溶液应从白色浑浊液体，转变为透明的黏性液体。9.1.1.7盖上桶盖，备用，溶胀时间10小时以上。9.2配料9.2.1操作人员从暂存间领取分好的物料，核对物料的品名、编号、检验单号和数量，并检查物料的外观色泽应符合标准要求且不得有异物。工艺规程TechnologicalRules题目：复方氯化钠滴眼液工艺规程编号：VA-01-05-3共59页第4页9.2.2用不锈钢桶称取约全量1/10注射用水，冷却到40℃以下时，用真空吸入配料罐。9.2.3将已经溶胀结束后的HPMC，用真空将药液吸入配料罐，并开启搅拌桨。9.2.4取约全量1/10注射用水，分两次荡洗装有HPMC溶液的不锈钢桶，将荡洗液真空吸入配料罐，并记录水的用量。9.2.5打开配料罐搅拌浆，打开夹层冷却水，对罐内的HPMC溶液进行降温，至药液温度在40℃时，关闭夹层冷却水。9.2.6用不锈钢桶称取约全量1/10注射用水，记录水的用量。9.2.7将处方量的氯化钠和氯化钾分别加入不锈钢桶内，搅拌直至完全溶解，用真空吸料将混合溶液吸入配料罐内。9.2.8取约全量1/20的注射用水，分两次荡洗溶解氯化钠和氯化钾的不锈钢桶，并将荡洗液真空吸入罐体内，记录水的用量。9.2.9开启搅拌桨。9.2.10将处方量的羟苯乙酯加入不锈钢桶内，加处方量1/10的注射用水，边加注射用水边搅拌，使其完全溶解后将羟苯乙酯混合溶液抽入配料罐。9.2.11搅拌桨开启。9.2.12根据处方量的碳酸氢钠，用316L不锈钢桶准确配制5%碳酸氢钠溶液。9.2.13加入5%碳酸氢钠溶液，调节PH至6.8-8.29.2.14补足批量的注射用水。9.2.15开启搅拌，打开夹层冷却水，至料液温度降至40℃时关闭夹层冷却水，搅拌30分钟后填写请验单，通知质量部取样做中间体检验。9.2.16配制好的药液到灌封开始最长存储时间不得超过25小时。9.3过滤:9.3.1对两根PES0.22µm滤膜进行起泡点检查，确认滤膜完整性，将经过CQS2.0纯蒸汽灭菌后的0.22um滤芯在层流设施（FFU）下，按《筒式过滤器标准操作程序》将滤芯安装在滤壳内，注意外进内出的原则。检查各个连接部位连接正确，紧固后，未密闭部分用盲板，堵住。9.3.2待中间体检测合格，在药液收集区的层流设施下，用软管通过蠕动泵使其与阀门连接，用灭菌的软管将末端0.22um滤器出口连接灭菌后的软管与料斗连接滤器末端出口连接灭菌后的滤器与料斗。按下泵输送开关，使配料罐中药液经过0.1μm砂芯金属滤棒、0.45μm滤芯初滤后进入高位槽。在B级洁净区的药液收集区按《RB12蠕动泵标准操作程序》操作蠕动泵，使药液通过蠕动泵的蠕动，再通过两级0.22um过滤器进入料液桶。精滤由灌封岗位人员操作工艺规程TechnologicalRules题目：复方氯化钠滴眼液工艺规程编号：VA-01-05-3共59页第5页9.3.3过滤结束后，B级洁净区灌封岗位人员将滤器通过传递窗传递至C级洁净区清洗间清洗，对需要进行完整性试验检测的滤膜进行起泡点实验，应合格，如不合格，更换滤芯或上报处理。连续生产时可只在过滤结束后进行起泡点试验。9.4滴眼液瓶进入工艺规程TechnologicalRules题目：复方氯化钠滴眼液工艺规程编号：SXTE-002共59页第6页9.4.1滴眼液瓶在一般生产区交接区核对物料名称、物料编号、检验单号、数量等。再用抹布擦拭外表面清除物料包装外部的灰尘、污垢后，在缓冲间先除去外包装再脱第一层塑料袋检查外包装有无破损，如有破损、漏气的现象需退回仓库。将清洁好的物料放入传递窗，在外面关闭传递窗门。传递至C级洁净区内包材暂存间。9.4.2C级洁净区内员工打开传递窗门，取出物料，将物料存放在货架或地拖上。C级洁净区内员工将第二层塑料袋退去用酒精消毒后将物料放入传递窗，打开传递窗上的层流设施，每次放入不超过4包物料，每次自净5分钟9.4.3B级洁净区工作人员打开传递窗门，取出物料码放在B级洁净区内包材暂存间。注意在退去塑料袋时应小心，仔细。避免将塑料袋撕破；再退塑料袋过程中，发现有破损、漏气的塑料袋不得使用，需退回仓库。9.5灌封9.5.1轻触灌封间1和灌封间2的墙面上触摸屏控制面板，控制面板变亮，轻触第一层目录左下方“□”图形。9.5.2在第二层目录中，轻触“用户登录”，在控制面板上对话框中点击“操作员”，再输入“12”用户密码，轻触控制面板上“进入系统”9.5.3在在控制面板上对话框中点击“上班模式”，层流设施（FFU）开启，生产前层流确保开启时间达到35分钟。9.5.4轻触灌封间1墙面上西门子触摸屏控制面板，控制面板变亮，先轻触第一层目录对话框中的“灌装1＃粒子”菜单，在第二层菜单中轻触“采样开启”，1#在线监测系统启动；9.5.5按“系统画面”依次轻触“灌装2＃粒子”，轻触“采样开启、“灌装3＃粒子”轻触“采样开启，“灌装4＃粒子”轻触“采样开启，2#、3＃、4＃在线监测系统启动；9.5.6第一层目录上的“浮游菌画面”，不必触碰，即可自动开启，在自净35分钟后，自动停止，当QA在浮游菌收集器里摆放培养皿时，操作人员轻触“浮游菌画面”，进入第二层目录，根据需要依次点开“浮游菌1#开启”“浮游菌2#开启”“浮游菌3#开启”“浮游菌4#开启”菜单，则浮游菌采集开始，35分钟后，浮游菌采集结束，QA将培养皿收走。9.5.7将在CQS2.0纯蒸汽灭菌柜中灭菌后用于灌装的硅胶管、灌装针头、料液桶、滤筒、滤芯等物品等在灭菌后室的层流设施（FFU）下，装配。不能装配的用灭菌后的洁净布袋包裹，将口扎紧。装配好的料液桶、滤筒、滤芯确保连接正确，过滤器进口、出口先用盲板拧紧，料液桶的桶盖，呼吸器、出料口确保拧紧，对药液进口用盲板拧紧，药液出口用硅胶管连接，硅胶管用灭菌后的洁净布袋包裹，扎紧。9.5.8在药液收集区将滤筒进口与19＃阀门连接，滤筒出口和料液桶进口连接，开启蠕动泵，药业开始过滤，药液过滤结束，将滤筒出口用盲板扎紧。工艺规程TechnologicalRules题目：复方氯化钠滴眼液工艺规程编号：VA-01-05-3共59页第7页9.5.9将灭菌后的灌装用具安装在灌装机上。再将料液桶和灌装软管连接。注意在连接过程中国，直接接触药液的容器具、软管内壁等不得和手接触。9.5.10从B级洁净区内包材暂存间。取出滴眼液瓶，存在在灌装间，一次存放不宜过多，检查滴眼液瓶外包装应无破损，漏气。9.5.11将滴眼液瓶的外塑料袋剪开、倒入理瓶机。按《YGX-C全自动眼药水双针灌装机的标准操作程序》操作设备，按工艺要求调整装量。9.5.12装量调整合格后，开始正式灌封，灌装过程中每个轨道每30分钟检查装量一次，每次取5支。9.5.13灌装好的成品通过输送带，传递至缓冲间，缓冲间内的传递窗必须保证风机开启，灌装间对缓冲间内的传递窗的正压差应大于20Pa，如在生产过程中发现压差低于20Pa应立即将挡板插上，停止生产。按《生产过程偏差汇报管理制度》进行偏差汇报，并等质量部偏差调差结果，再决定是否继续生产。9.5.14灌装装量应该符合要求。9.5.15灌封时间不得超过12小时。9.6灯检9.6.1操作人员坐在澄明度检测仪前，取待检品，手握滴眼剂瓶子的颈部，每次3支；将滴眼剂瓶轻缓的翻转180°，使药液回流到瓶颈处,并把滴眼剂瓶移向澄明度检测仪，再将滴眼剂瓶轻缓的翻转过来，使滴眼剂瓶颈部朝上。如此反复翻转3次后，将手靠在澄明度检测仪的伞棚下边缘。9.6.2操作人员的视线应与滴眼剂瓶的瓶身在同一水平线上，仔细检查滴眼剂瓶内药液，检查时限每次8秒钟。将药液中带有纤维、点块、浑浊、装量等不符合标准的不良品挑出来，放入指定的容器内，在容器表面明显处做标示，并标明“不合格”字样。9.6.3将瓶身有破损、漏药液、密封不严、外盖损坏的滴眼剂瓶剔除放入指定容器内，并在容器外表明显处做状态标示，并标明“