欧盟实验动物管理法规技术标准编译汇编doc-欧盟实验动物

欧盟实验动物管理法规技术标准编译汇编第一章英国实验动物管理法——《实验动物毒理学及安全评价研究规定》英国内政部1986年前言1986年的实验动物法案是为了保护科学研究中所使用实验动物而制定的法案。而此法案是由如下机构共同制定的，其中包括，英国内政部，英国环境、粮食与农村事务机构(DEFRA)，卫生部(DH)，健康安全局(HSE)，英国药品和医疗用品管理机构(MHRA)，农药安全理事会(PSD)，兽医理事会(VMD)，英国毒理学学会(BTS)，以及英国毒理病理学学会(BSTP)。该法案旨在设计和规范实验动物使用中有关管理毒理学和安全评估方面的研究工作。英国内政部和其它英国管理权威机构已经签署了一个有关获取利益的原则以及兼顾科研和利益的标准(AnnexⅠ)，尽可能有效执行3R原则(即使用实验动物的正确观念)，即：精致化：即在实验中尽量把痛苦降低最低；减量：尽量减少所使用实验动物的数量，并作出该实验对于人，动物和环境的正确风险评估；取代：选择一种替代使用实验动物的实验方法，例如采用体外实验的方法。这项原则旨在减少对实验动物所造成的疼痛，痛苦，不安和持续性伤害。以保证在管理毒理学和安全评估等特殊方面实验数据的合法性。该法案主要以1986年实验动物法案为依据，并提供安全评估方面的程序认证，向内政部提交的条款必须含有经验证符合3R原则的一个工作计划和程序。实验总的原则主要是针对实验中的研究材料(如医疗器械等方面应用的化学物质，药品，生物杀灭剂及材料)或管理规程必须满足规定。该法案并不罗列、解释、比较或对管理毒理学和安全评估的规范进行证明，它是补充而非取代英国内政部1986年的实验动物法案。1简介1．1英国内政部负责对1986年的实验动物法案进行增补，并对受保护动物在科研使用中可能引起动物疼痛，痛苦，不安和持续性伤害等实验进行规范。1．2此前该法案只对科研方面的应用进行了规定，而没有对实施程序进行规定；这些规范程序体现了降低实验动物痛苦的原则，并对所有最新和现有的认证程序提出要符合基本伦理学的要求。1．31986年实验动物法案的目的是制定以动物为基础的管理毒理学和安全评估，并提供权威规范，为针对人，动物，植物或环境的安全评估提供充足的信息；对于管理毒理学和安全评估方面，该法案中利益评价的总体原则是对应用进行正确规范，而不是对终产品实用性或收益的评价。1．4个体程序认证的申请者要对实验对象进行特殊的连续的实验(如工业化学物质，药物，生物杀灭剂)，并要求用特定的实验动物进行实验，其中实验方法要求固定。目前有OECD和ICH两个指导指南，然而有时，管理委员会需要一些信息指南里没有涉及，就需要通过与相关的部门和委员会联系，商讨并确定出优化的实验方案。1．5管理毒理学和安全测试是一项复杂和不断变化的领域，其可行性、特殊性以及技术手段必须相互统一。在这个法案中能体现体谅性，原则性和权威性。对于各种权威认证体现有持续的指导作用，并保证人道的实验原则。2总的原则2．1认证原则必须满足英国内政部的以下四个主要要求，即：没有明显可以替代动物实验的有效实验方法；只有在对安全评估的数据合格且必要的情况下才进行动物实验；依据现有的信息和知识对实验动物进行最大限度的限制；如果要利用特殊实验动物进行实验，也必须满足条例的规定。2．2申请人不可以提出更换测试方法的要求(测试方法对于不同的测试对象要一致)。2．3认证规程必须包括管理毒理学领域的最新知识，尤其在决定测试方法时。他们期望应用专业判断能力和充分考虑可行性，在设计和选择实验步骤和方案时能满足测试的特性和测试的目的。2．4认证体系必须了解实验动物的范围和有关限制，优化动物实验和制定其它备选方法。尽量寻找不用或少用实验动物的替代方法。2．5主要的测试程序和规范是针对全世界范围内保护动物而制定的。测试步骤和方法要依照科学和合理的原则，尽可能设计出能满足有关管理规定的方法，最小程度地应用实验动物。2．6及时咨询相关规定，会有效防止不必要或不重要的动物实验，并能有助于规范测试规程。2．7对于既定实验，前导实验优先于后续实验。对前导实验进行优化后再进行，确定生物活性和实验的最终目的，以便于选择正确的品系。2．8尽量利用已有数据，避免利用动物进行重复实验。2．9强烈建议所有动物实验的测试结果要符合实验室的管理规范或其它规范系统。2．10要保证动物的利益。例如，在动物和人类的接触要适当，并注意保护环境。对于包括狗，和非人哺乳类动物的饲养要合法。2．11以下的法案要保证符合3R原则，在管理毒理学和安全评估中合理利用实验动物。3已有数据3．1所有相关数据，规范或发表的文件必须经过严格检查以避免不必要的重复和以安全评估为目的的动物实验。而且管理的权威机构应该对已有数据进行分析。目前英国管理权威机构内部已经达成了共享数据的有关协议。3．2争取不作其它动物实验仅利用已有数据制定有关的管理规程。3．3为了符合1986年法案的要求，在设计和实施动物实验之前，实验室成员需要采取所有可能的手段获取和评价所有已知的相关数据。3．4申请人在进行动物实验之前应该对现有方法进行描述和评价，并证明需要进行动物实验，对于已有信息，申请人必须能够证明了解，认可并有机会共享已有数据。4替代方法和体外观察4．1体外观察的结果能有助于确定动物实验的方案。4．2利用计算机能分析化学物质对动物的潜在影响。4．3当设计动物实验时应考虑受测物质的理化特性。例如，惰性不溶物(如果显示没有生物利用度)通常不要求做进一步的毒理学实验。另外，pH值低于2.0和高于11.5时，离子强度会过强，具有腐蚀性，因此也不要求做动物实验。4．4已知被测物中含有毒性物质，可以被用于测试其物质中毒物的含量，因此对实验设计会有帮助。4．5分部测试的方法有助于对结果进行预测，同时减少和精练动物实验。4．6例如，在OECD的实验指南中第404和405条中规定，对皮肤和眼睛具有腐蚀性的药物要详细写明实验步骤，其中包括体外实验部分。OECD也相应调整了对皮肤具有腐蚀性药品体外实验要求(详见实验指南430和43l条)。4．7得到程序认证的机构必须证明其在设计利用动物进行安全评估和毒理学研究的实验中所应用的为固定的实验步骤。4．8测试程序对于动物实验必须反应和结合最新的信息和伦理标准，并积极从专家(管理学专家，信息技术专家，统计学专家，动物外科学专家，动物护理和权利方面的官员)处汲取意见。4．9应该重视长期对于致癌物的研究，然而由于存在体内突变的可能性，利用动物进行致癌物研究不可能被证实。4．10程序认证的申请者应该提供固定的实验步骤，参考已有数据，结合实验目的，最终确定恰当的实验动物进行实验，并以陈述或表格形式进行描述。试举例如下：5方法的选择5．1如果存在着一种以上的备选实验方法，并都符合通常的规则，那么从管理毒理学或安全评估角度出发，选择对动物神经生理活动影响程度最低，引起的疼痛程度最低，引起的痛苦、不安，以及持续性的伤害最少，应用的实验动物数量最少的实验方法。对于不符合上述标准的实验方案进行修改。5．2以OECD为例说明，现在有两种方法进行皮肤敏感性的研究，即用到几内亚猪对TG406进行实验，和用鼠对一种新型的TG429做淋巴结实验(LLNA)。其中LLNA就充分考虑到了动物的利益，如果要对TG406进行测试的话，也应对已有的实验方案进行调整。5．3同样原则，也要调整实验方案以便采用最少数量的动物。6品种的选择6．11986年法案要求，为达到既定实验目的，要采用对动物的神经生理刺激最低的实验方案。6．2科学的优化实验方案要充分考虑到正确选择动物品种对毒理学和安全评估研究的重要性；尤其当作为人类的参照样本，不同品系的敏感性，代谢机制和一些基本的背景资料都不同。在实际应用中，选择动物前要充分考虑细节，如动物的体形，妊娠时间的长短等。6．3在某些情况下，特殊的实验要求需要采用特殊的品系，在品系的选择上范围很小。6．4在一些其它的情况下，当不确定是否选择了正确的非啮齿类动物后可以进行必要的预实验。但也可根据实际情况，依据科学基础理论直接作出选择。6．5申请者要提出备选的实验动物品系。6．6当用猫、狗，马科以及非人哺乳类动物进行实验时，要求对实验方案进行必要的优化。对一些品系的动物有额外的限制，如附录1所示。7数量7．1在充分考虑动物的来源、年龄、体重和健康状况后，要尽可能减少应用实验动物的数量。7．2当利用动物进行管理毒理学和安全评估时，动物的数量必须降到最低但要能说明问题。7．3尽管实验中要遵循最少程度应用实验动物的原则，实际应用动物的数量要依据实验的性质、频率、强度和个体差异而定。7．4为了得到精确的数据(如为获得毒物代谢的动力学数据)，要求小量增加实验动物的应用数量，而当有足够的信息可为后续实验提供有力的提供参照时，要适当调整实验动物的用量。7．5许多研究要求有阴性对照，然而这将增加实验动物的用量，所以采用只应用单个对照群的原则。有些实验也要求有阳性对照，但通常只有当利用阳性对照来检验实验结果的正确性时使用。7．6当对实验进行科学的调整后，可以对动物进行的再次利用。8计量的选择和注射途径8a急性实验8．1在做急性毒理实验时，单倍剂量而非多倍剂量持续应用24小时。加大剂量时要对实验方案进行必要的优化。8．2避免在实验中致使动物死亡(详见第十部分)。8b剂量重复实验8．3重复剂量进行毒理学和安全评估的研究，最高剂量的选择要依据最终的实验目的而定，而不要严重损坏动物的利益。当必要时，依据毒物代谢动力学数据对剂量重复实验进行剂量和时间的选择。8c用药途径8．4要选择最优的用药途径。理论上要依据预期的实验目的选择。然而不同的注射途径引起动物的痛苦程度不同，但要考虑与药物在人体中相似的代谢途径。总体来说，口服给药途径是最优的选择。8．5一系列专家组已经提出药物的最大应用剂量，尽量减少实验动物的痛苦。申请者要提供尽量优化的最大给药剂量、频率和途径等。9取样9．1对于一些血液学、生物化学和药代动力学参数，要严格进行检测。9．2对于取样时间的选择即给药多长时间后才收集动物体液要以之前的研究数据作为参照；尽量采用最小时间，使动物承受最少的痛苦。9．3当要取多个样时，要尽量减少取样动物数量，以便有足够备选取样动物。如果有备选动物，要事先准备好药品。给药后，争取让药品在动物体内存留时间最短。9．4当有多种取样方式如静脉、动脉和心脏取样方式时，根据实验目的，选择一种对动物造成痛苦最少的方式。9．5一些出版物中建议的取样计划的设计都是最大程度考虑动物的利益，尽可能少采样。9．6程序认证的申请者应该限制采样量、途径和频率，控制食物和饮水的时间，或提供一个符合认证原则相应的目录，以便在进级时有备而查。10人道的宗旨10．1在任何情况下，动物实验程序必须预先设计并以一定的程序执行，并在达到实验目的的前提下，对动物引起最少痛苦为原则。OECD出版了一个指导性文件，作为利用实验动物进行安全评价的原则。10．2宗旨从如下三种情况体现对动物损伤最少的原则：当损伤的程度超过手册中的要求，但根据实验目的不能进行调整时；当既定目的不能实现时；当实验结果不能说明问题时。10．3要依照尽量不使用实验动物的原则，或给予动物必要的救治，或安乐死。10．4当动物因实验而承受剧烈疼痛、不安时，实验后要对动物施行安乐死。10．5管理毒理学和安全评估实验中，与实验动物的身体接触(如给药剂量和取样方法)通常要经过优化。然而认证者应该警惕测试药物对实验动物未知或不可想像的负面影响，以便减小动物的痛苦程度。10．6检查记录动物的行为，精神状态，饲料，体重变化，体温变化，对动物进行体检，临床症状和实验室检查(包括血液学和血清生物化学)以便减轻动物的痛苦。10．7在毒理学研究中通常都会对动物致病，要对动物表现出的疼痛或不安进行治疗，对于经济价值高的动物更要积极救治。10．8一些针对特殊品系的“评分体系”和“应用宗旨”已经制定出版。这可能会对认证体系造成限制，促使在对实验动物的实际应用中体现损伤最小的原则。10．9如果“严格的评分体系”能为认证体系提供参考(制定共