工艺用水设计、运行、维护与验证

1工艺用水设计、运行、维护与验证2概述工艺用水在药品生产中的重要性•工艺用水在药品生产中使用广泛，药品生产原料之一。•工艺用水的质量是影响药品质量的重要因素之一。工艺用水的质量标准•药品生产工艺用水的等级：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水3工艺用水质量标准饮用水•饮用水（potablewater/citywater）——符合环境卫生要求(生活饮用水卫生标准GB5749-85)，无大肠杆菌，菌落数500CFU/ml。通常指自来水、井水或泉水，又称为源水、原水。是制备纯化水的水源。•《中国药典》规定：饮用水不能直接用作制剂制备或试验用水。工艺用水系统概述4工艺用水质量标准纯化水（PW）——符合饮用水的要求，又符合药典化学指标的要求。比如：PH、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数100CFU/ml）。不控制内毒素、总有机碳。USP：内毒素不控制、总有机碳0.5mg/L、微生物100CFU/ml；EP：内毒素0.25EU/ml、总有机碳0.5mg/L、微生物100CFU/ml；同时不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌。PW欧、美、中现行药典规定质量标准对比工艺用水系统概述5工艺用水质量标准注射用水（WFI）——符合纯化水的要求，微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数10CFU/100ml）细菌内毒素0.25EU/ml。强调：美国USP、欧盟EP对于注射用水要求必须检验总有机碳（TOC）项目。总有机碳控制在一个低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。TOC从宏观上反映了水中污染的水平WFI欧、美、中现行药典规定质量标准对比工艺用水系统概述6工艺用水质量标准灭菌注射用水——符合注射用水的要求，并符合注射剂项下的有关规定。用于细菌内毒素检验用水、灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。工艺用水系统概述7工艺用水的选择使用工艺用水的选用原则工艺用水系统概述8工艺用水的选择使用工艺用水的应用•饮用水：生产原料药及设备清洁的最低要求•纯化水：非无菌制剂、无热原要求的吸入剂、眼科用药、局部用药、化妆品。但一些有热原控制要求的眼科手术用药/吸入剂则应使用注射用水。•注射用水：注射剂的生产、制备无菌注射用水、注射剂直接接触药品设备和零部件清洁后的最终淋洗。如果蒸汽与注射剂的容器基其生产设备直接接触，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。工艺用水系统概述9工艺用水系统的设计工艺用水制备系统的设计•工艺用水制备的基本方法10工艺用水制备系统设计纯化水的制备离子交换、电渗析、超滤、反渗透、蒸馏法等等。纯化水制备单元设计•原水贮罐•原水泵•药箱计量泵•机械过滤器•活性碳过滤器•软化工艺用水系统的设计11工艺用水制备系统设计纯化水制备单元设计•精滤•高压泵•反渗透主机•一级纯化水箱•一级纯化水泵•二级纯化水箱•二级纯化水泵•紫外线杀菌器•巴斯德灭菌器工艺用水系统的设计12工艺用水制备系统设计纯化水系统制备的特殊要求•微生物控制•防止污染•定期消毒工艺用水系统的设计13工艺用水制备系统设计注射用水的制备•新版GMP检查评定标准中，对水系统的要求（关键项目）：3401:纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；3402:注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。•总之，可归纳为两个重点：如何使水质符合药典及生产工艺要求？如何在储存、输送及使用中使水质不变质？工艺用水系统的设计14工艺用水制备系统设计注射用水的制备•美国FDA对注射用水系统的几个原则：-注射用水系统微生物不得超过警示限量10CFU/100ml；-建议注射用水取样量为100-300ml，不得小于100ml；-必须关注水的预处理，定期监测原水质量。工艺用水系统的设计15工艺用水制备系统设计注射用水制备单元设计•多效式蒸馏水机•蒸汽压缩式蒸馏水机•多效式蒸馏水机与蒸汽压缩式蒸馏水机的相同点：-蒸馏方式-水质符合质量标准-有效去除内毒素、TOC-材料相似工艺用水系统的设计16工艺用水制备系统设计多效式蒸馏水机•工作原理•流程图工艺用水系统的设计17工艺用水贮存与分配系统设计总体要求正确设计贮水和水分配系统是非常关键的。•将水质保持在可接受限度内•以所需的流速和温度将水送到使用点•成本和操作费用最低工艺用水系统的设计18工艺用水贮存与分配系统设计关键项目和参数设计•流速1m/s•管道倾斜度0.5%以上•表面抛光小于粗糙度0.76um•贮存温度80℃以上保温/70℃以上保温循环•保持正压•清洗消毒•无裂缝•臭氧消毒工艺用水系统的设计19工艺用水贮存与分配系统设计关键项目和参数设计•符合现行标准CP/EP/USP•呼吸口过滤器0.5%以上•排出系统空气隔断装置工艺用水系统的设计20工艺用水贮存与分配系统设计典型的纯化水贮存及分配方式•热循环贮存系统•热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统•臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统工艺用水系统的设计21工艺用水贮存与分配系统设计热循环贮存系统•纯化水持续保持在70℃以上贮存和循环分配•各工艺使用点为低温的位置安装热交换器•需要安装可将温度控制在80-95℃之间的热消毒装置工艺用水系统的设计22工艺用水贮存与分配系统设计热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统•通过验证或趋势分析的数据，对系统进行定期热水（80-95℃之间）消毒•纯化水贮存在大于70℃的环境里，在小于25℃的环境下循环•纯化水经加热到70℃后再回到贮罐中贮存工艺用水系统的设计23工艺用水贮存与分配系统设计臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统•纯化水贮存和分配在不大于25℃的环境中•贮罐上或循环系统中安装臭氧消毒装置，长期运行•在输送泵后用紫外灯去除臭氧残留。通过验证数据确定，定期用臭氧对环路进行消毒工艺用水系统的设计24工艺用水贮存与分配系统设计注射用水贮存及分配的基本型式•热循环（70-80℃）热贮存和热循环分配•冷循环（4-10℃）冷贮存冷分配工艺用水系统的设计25工艺用水贮存与分配系统设计注射用水系统设置的其他要求•需要有效控制微生物生长•须维持70℃以上，按80℃以上要求来设计•该系统始终处于热处理状态工艺用水系统的设计26工艺用水系统内各单元的设计工艺用水系统内各单元的设计包括：•工艺用水贮罐容量/类型/位置/污染控制/呼吸器•工艺用水管道流速/坡度/盲管/消毒灭菌方式/安装形式•循环泵对泵的要求/选择•换热器结构形式/压力/验证•工艺用水使用点验证/防回流/阀门•系统过程检测与控制电导率/水位/温度/压力/TOC/安全阀/流速工艺用水系统的设计27工艺用水系统材料与安装方法工艺用水系统材料的选择与安装•兼容性耐受温度/消毒•无浸出物•耐腐蚀316L/PP/PFA•管件和阀门联接方法焊接/法兰•管材内表面抛光粗糙度小于0.8um•系统清洁与钝化平均2.0-3.0nm的铬氧化膜工艺用水系统的设计28工艺用水系统验证法规要求•中国GMP新版GMP检查评定标准，5701：“企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施”29工艺用水系统验证的目的工艺用水系统验证的目的：•在于使用数据文件来证实整个制药工艺用水系统能够按照设计的要求进行可靠的生产操作，从而为生产提供稳定质量的工艺用水。•考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水。工艺用水系统的验证30工艺用水系统验证主方案（VMP）VMP的内容•概述•政策方针及要素•组织和职责•水系统验证活动•工艺参数及控制标准•VMP框架•文档说明•风险分析•变更控制•术语表•附录工艺用水系统的验证31VMP的内容•概述范围/内容/水系统种类/位置/生产相关信息•政策方针及要素认识/类型/内容要求•组织和职责分工/职责描述/审批•工艺参数及控制标准VMP/PW/WFI/VP/控制标准•VMP框架验证系统/分类•文档说明文件名称、编码、存放位置等•风险分析风险分析的要求•变更控制变更控制执行的政策•术语表确认/验证所涉及的定义•附录图、表、咨询公司信息等工艺用水系统的验证32风险分析分析工具•基本风险管理简明方法•非正式风险管理•危害分析和关键控制点（HACCP）•危害操作分析（HANOP）•失败模式与影响分析（FMEA）•失败模式、影响及关键分析（FMECA）•过失树状分析（FTA）•初步危害源分析（PHA）•风险分析和筛选•辅助的数理统计工具VMP---风险分析工艺用水系统的验证33工艺用水系统的验证风险分析：失败模式与影响分析工具（FMEA）方法：设定风险系数值，对注射用水系统单元的各部分进行F、G、P三个因素的风险系数评估：F：发生不合格的频率，G：不合格的严重性，P：察觉不合格的可能性F、G、P系数值：1—5标准：F、G、P系数允许值：1—4，F*G*P的值允许15以内；任何一个风险均不应等于或超过4，总风险不得超过15，反之则都应该进行风险追踪。风险分析举例VMP---风险分析34工艺用水验证要点工艺用水系统的验证设计确认（DQ）的要点•设计文件确认•主要组件的确认•关键仪表的确认•施工程序的确认•系统功能的确认•人员的确认•偏差报告35工艺用水验证要点工艺用水系统的验证DQ需要的文件•URS、设计说明•系统流程图•管道平面布置图•设备清单•系统功能的确认•仪表清单36工艺用水验证要点工艺用水系统的验证安装确认（IQ）的要点•文件确认•系统流程图和系统布局图的检查•系统组件结构的检查•仪器仪表校准的检查•材料和表面抛光的检查•死角和排放能力的确认•管道脱脂钝化•公用设施的确认•控制系统硬件组件、软件配置的检查确认•人员的确认37工艺用水验证要点工艺用水系统的验证运行确认（OQ）的要点•验证仪器校准的确认•人机界面的确认•运行的确认•报警和联锁检查•生产参数的确认•用水高峰流量的确认•系统消毒/灭菌的确认•人员的确认38工艺用水验证要点工艺用水系统的验证运行确认（OQ）的重点目标•系统是否在都允许的范围内适当运行•停机报警功能是否正常•出现故障后，这个系统是否自动进入安全模式•这个系统是否能正确记录故障情况•这个系统是否能在故障后重新动作最差状况停电/供水异常/突发故障等等39工艺用水验证要点工艺用水系统的验证性能确认（PQ）的要点在IQ、OQ完成并合格的前提下进行，PQ分三个阶段进行•阶段Ⅰ2-4周每点每天取样•阶段Ⅱ2-4周每点每天取样•阶段Ⅲ一年每点每周取样大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌必须检40工艺用水系统的验证验证报告：包括全部信息的独立文件。包括：•阶段性报告每一阶段的•分析数据分析、缺陷分析、偏差分析•变更控制•附录技术文件/校正方案/报告/维护方案/设备日志/培训记录/相关照片/系统或系统某个部分可能必须附加的验证计划•再验证工艺用水验证要点41工艺用水系统的日常检测管理•水系统的操作规程操作规程/维护规程/维护计划/纠正措施•日常检测管理的重点-检测项目-原水的质量-定期质量评价工艺用水系统的日常运行及维护保养42工艺用水取样与检测•取样的基本要求-编号-样品标签-SOP-模拟实际的使用情况冲洗时间/软管-避免取样时二次污染工具/样品瓶/-样品保留时间工艺用水系统的运行及维护保养工艺用水系统的运行及维护保养43工艺用水检测中重视微生物的检测不同水质微生物警戒限和纠偏限参考示例工艺用水系统的运行及维护保养水的类型警戒限纠偏限备注饮用水50cfu/ml80cfu/ml国标准规定为100cfu/ml，及不检出大肠杆菌。同一取样点3个样品的结果连续超过警戒限时，应调查处理。有一个取样点超过纠偏限时，也应调查处理。特定