工艺验证--陈晓诗

工艺验证陈晓诗2主要内容„验证与产品可靠性„工艺设计„技术转移与工艺验证„变更与验证„案例分析3验证与产品可靠性„基于科学的判断药品工艺研究的基本流程处方筛选工艺优化小试放大工艺筛选小试中试中试放大商业批生产技术转移工艺验证实验室研究可靠性？4生产工艺不稳定的风险事件不期望事件原因/风险失败严重性检测度发生率风险级别风险接受产品不稳定工艺未经验证高低高高不可接受产品不稳定原生产工艺存在重大缺陷高中高高不可接受产品不稳定生产条件无法持续稳定高中高高不可接受5生产工艺不稳定的风险事件评估不期望事件原因/风险失败严重性检测度发生率风险级别风险接受改进措施产品不稳定工艺未经验证高低高高不可接受立即实施工艺验证产品不稳定原生产工艺存在重大缺陷高中高高不可接受变更生产工艺并实施验证产品不稳定生产条件无法持续稳定高中高高不可接受对生产条件进行定期验证6工艺验证-工艺性能-产品质量工艺验证工艺性能产品质量？7工艺验证是工艺性能与产品质量风险控制的重要保证！8„厂房及设备验证„公用系统验证„清洁验证„检验方法验证工艺验证是风险控制的关键*资料来源：工艺验证9工艺验证定义„工艺验证（PrecessValidation）„欧盟GMP附录15为证明工艺在设定的参数范围内能有效稳定的运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。„我国GMP(征求意见二稿)：工艺验证（ProcessValidation或PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。10Q10工艺性能和产品质量的持续改进（一）„制药企业应规划和执行工艺性能和产品质量监控体系以确保控制状态得到了维持„工艺性能和产品质量监控体系应：„(1)应用质量风险管理以建立控制策略，可以包括原料药及药用物质和组份相关参数与属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，及监控和控制的相关方法与频率。控制策略应促进及时反馈/前馈及适宜的纠正措施和预防措施；„(2)提供控制策略中所确定参数与属性的衡量与分析工具，比如数据管理和统计工具；„(3)分析控制策略中所确定参数与属性以证实后续操作受控；Q10工艺性能和产品质量的持续改进（二）„(4)确定影响工艺性能和产品质量的变量，持续改进活动会减少或控制这些变量；„(5)包括产品质量的内外部反馈，如投诉，产品否决，不合格，召回，偏差，审计和官方检查与发现。„(6)提供知识以增强工艺理解，丰富设计空间(如建立的话)，并实现工艺验证的创新方法。1112FDA工艺验证一般原则与实践（草案）„从某工艺商业化销售给消费者使用前的任何一批，生产企业应该已经获得对该生产工艺性能的高度保证。„这些保证应该从产品小试、中试和/或大生产研究的客观信息和数据中得到。13药品生命周期不同阶段目的与质量管理要素药物研发药物开发活动的目标是设计产品及其生产工艺以持续提供预期的性能和满足患者，保健专家，药政机构和内部客户的需求技术转移技术转移活动的目标是将产品和工艺知识在生产厂区内或之间从开发转移到生产以达到产品实现。这种知识是生产工艺，控制战略，工艺验证方法和持续改进的基础。生产生产活动的目标包括达到产品实现，建立和维持控制状态及促进持续改进。制药质量体系应确保能经常达到理想的产品质量，能获得适宜的工艺性能，控制系列是合适的，确定改定机会，且知识能持续拓展。产品终止产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最后阶段。14工艺性能和产品质量监控体系„Q10质量管理体系„3.2制药质量管理体系要素„制药企业应规划和执行工艺性能和产品质量监控体系以确保控制状态得到了维持。有效的监控体系保证了持续性工艺性能和控制，以满足产品质量和确定持续改进的范畴。15工艺性能和产品质量监控在整个产品生命周期内的应用开发技术转移生产生产终止整个开发过程所做的质量风险管理和监控能被用于建立生产的控制策略工艺放大活动的监控能为工艺性能和为成功整合到生产中去提供初步的指示。转移和工艺放大活动的监控能被用于进一步开发控制策略。应运用良好的工艺性能和产品质量监控体系来确保性能受控并确定改进领域。一旦生产终止，如稳定性研究等监控应继续以完成该研究。应根据区域法规要求继续执行已销售产品的相关措施。16验证-工艺性能-质量控制体系良好质量控制体系工艺验证物料控制设备/设施人员管理良好工艺性能组织管理……17生产药物研发技术转移良好工艺性能源自于……„验证状态的确认„验证状态的持续保持„工艺技术的更新18验证-工艺性能-质量控制体系验证状态的确认验证状态的持续保持工艺性能的优化与革新技术转移已上市产品生产偏差、变更与控制（风险控制）PAT质量回顾/审核技术进步新产品上市生产风险评估法规要求偏差、变更与控制质量改进第二部分工艺设计与工艺验证更新我们的现行的验证思路——工艺验证需受控于上市前许可2产品开发-工艺开发定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化开发技术转移与工艺验证21概述——FDA工艺验证一般原则与惯例（指南草案）„该指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA指南进行了协调。„生命周期概念将产品与工艺开发、商业生产工艺的确认以及保持工艺在日常商业生产中处于受控状态连结在一起。„本指南可提升现代生产的原则、工艺改进和创新，形成完善的科学。22„工艺验证涉及到了在产品生命周期及„生产中所发生的一系列活动与产品生产周期概念和ICHQ8,Q9,和Q10相一致的工艺验证活动23概述——工艺验证的阶段活动„分为三个阶段第一阶段第二阶段第三阶段工艺设计：在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。持续工艺核实：工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证24概述——GMP修订二稿要求第一阶段第二阶段第三阶段第一百四十五条第一百四十六条第一百四十七条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、药品标准和规定要求的产品。确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。25概述——工艺验证活动不同阶段的关联性第一阶段工艺设计第二阶段技术转移与工艺确认第三阶段再验证与变更验证第一阶段工艺设计建立和捕获工艺知识与理解27工艺设计„产品剂型„质量属性„适应症„用法用量„生产途径„……处方生产工艺28工艺设计–DOEPARPAT„这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。„实验设计（DOE）:设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理解。实验设计(DesignofExperiment)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。29示例口服固体制剂的处方工艺设计一、依据：化学药物制剂研究基本技术指导原则（2005.03）二、内容：（一）处方研究1、对原料的考察2、对辅料的考察3、处方设计4、筛选和优化5、处方的调整与确定（二）制剂工艺研究1、工艺设计2、工艺研究3、工艺放大（三）其它1、制剂辅料的要求2、制剂申报资料中可能存在的问题片剂的制备：粉碎过筛混合润湿或粘合剂崩解剂、制软材制湿颗粒干燥整粒润滑剂崩解剂、挥发性成分混合压片包装包衣湿法制粒压片干法制粒压片药物原料粉碎过筛填充剂粘合剂、混合滚压薄片重压成大片碾碎整粒润滑剂崩解剂、挥发性成分混合压片包装包衣1.湿法制粒压片流程2.干法制粒压片流程直接压片制粒压片1工艺分析技术（PAT）„工艺分析技术（PAT）:PAT作为一个系统，主要用于设计、分析和控制生产，其方法在于实时检测（即在加工期内）原料、过程中物料和工艺的关键质量和表现性能属性，目的是确保成品质量。„过程中分析器„离线（在实验室里）„在线（在生产区）„连线（通过支流连线探测）„线内（实时、直接与主流接触探测）2经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围--PAR(ProvenPAR(ProvenAcceptableRange)AcceptableRange)„PAR:是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确认的可接受的范围。一旦超出，将导致对产品质量的影响。“最差条件”的概念，即标准操作程序中包括工艺上限和下限的一组条件，与理论条件相比较，该条件导致产品失败的可能性最大。„当把PAR适用于工艺验证时，应验证至少三批，关键的控制参数调节到通常的操作范围之外、PAR之内，它包括：时间、温度、压力、混合速度及变化比率等等。3经过证实的可接受的范围经过证实的可接受的范围--PAR(PAR(ProvenProvenAcceptableRange)AcceptableRange)操作范围控制范围规范要求范围PAR失败边缘当PAR法应用于工艺验证时，应验证或运行若干批，其关键的控制参数应横越通常操作条件并在PAR范围之内。时间，温度，压力，混合速度，变化比率最差条件最差条件----WorstCaseWorstCase：：位于标准操作程序中的一组包括工艺上限和下限及环境的条件。与理想条件相比校，该条件导致产品或工艺失败的可能性最大。4产品开发产品开发--工艺设计工艺设计定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准5产品开发产品开发--工艺设计工艺设计定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准OK?设计确认6产品开发产品开发--工艺设计工艺设计设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准关键参数定义产品7工艺设计工艺设计设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化功能要求初步的产品规格标准可接受的范围工艺规格标准定义产品8工艺设计工艺设计1.原料:识别工艺对原料纯度的敏感性,确认原料供应商2.关键的产品参数3.关键的工艺参数:识别关键的工艺变量,失败边缘建立PAR,确定工艺变量间的相互作用4.工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果(产品)的能力。•开发－建立可接受的工艺限度•放大－确认可接受的工艺限度•前验证－证明达到工艺目标持续可靠的结果9工艺设计工艺设计•关键的参数/属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定；重现性操作必须的范围也应当确定，包括：•根据关键产品属性定义API•确定可能影响API关键质量属性的工艺参数•确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围靠什么确定关键的产品和工艺参数？靠什么确定关键的产品和工艺参数？10„1.生物化学特性„2.生物机理特性„3.潜在的多型性„4.水合、溶剂化状态„5.结晶形态„6.吸水性„7.亲油性„8.稳定性„9.溶解性和PH„10.分裂常数„11.赋形剂兼容性„12.毒性„13.临床功效„14.杂质特性第二阶段技术转移与工艺确认工艺确认：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产12技术转移„Q10„新产品从开发转移至生产；„市售产品生产和检测地点内部或之间的转移；43技术转移的工作内容„通过技术转移保证产品质量„覆盖产品寿命周期„研发、生产与质量保证„部门通力合作„获取产品知识„组合„应涵盖药品的寿命周期„结合质量保证体系知识（文件）质量标准与分析方法处方工艺理解与产品的关系评估和控制产品风险产品周期符合技术要求44技术转移的意义„通过工作流程和标准的执行，以降低风险。„通过一次性成果，以提高工作效率。„缩短转移时间，以节约成本。„促进管理水平提高。