年产5000W对乙酰氨基酚制备工艺

1第一章概述1.1片剂（tablets）介绍片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。特点：机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。制备方法：湿法制粒压片①，干法制粒压片②，直接压片③，工艺流程如图1-1。本次设计选择湿法制粒。1.1.1片剂的特点片剂有许多优点：（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；图1-1片剂制备工艺流程（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、压片原辅料粉碎过筛制软材制湿粒干燥整粒压片制干粒混合整粒压片2灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。但片剂也有缺点：如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。1.1.2片剂的分类（1）压制片--通过压制而成且无特殊包衣。（2）糖衣片--该片外包糖衣。（3）薄膜衣片--该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。（4）肠溶衣--该片包肠衣。（5）压制包衣片--通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。（6）缓释片--指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。（7）溶液片--用于制备特殊溶液的片剂。（8）泡腾片--含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。（10）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。（11）分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。（12）咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。31.1.3片剂的规格和质量[2]片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：a)原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。b)凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。c)凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。d)外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，贮运过程中发生碎片。e)除另有规定外，片剂应密封贮存。1.1.4片剂的质量检查a)外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。b)片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-1。c)硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性，一般能承受30-40N的压力即认为合格。d)崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。检查方法见《中国药典》2000版。e)溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。f)含量均匀度表1-1《中国药典》2005版规定的片重差异限度片剂的平均片重（g）片重的差异限度（%）0.30≥0.30±7.5±5.04表1-2《中国药典》2005版规定的片剂的崩解时限片剂普通片浸膏片糖衣片薄膜包衣片肠溶包衣片崩解时限（min）15606060人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网1.2对乙酰氨基酚片的介绍【曾用名】：对乙酰氨基酚中文同义词:对羟基乙酰苯胺;扑热息痛;N-乙酰对氨基酚;N-(4-羟基苯基)乙胺;醋氨酚;对羟基苯基乙酰胺;对乙酰氨基苯酚【外文名】：4-Acetamidophenol【结构】【性状】：本品为白色片。【功能主治】：用于小孩普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解中度疼痛如关节痛、偏头痛、头痛肌肉痛、牙痛、神经痛。【适用症】：关节炎,牙龈炎,偏头痛,痛经,神经痛,骨科,口腔科,神经内科,妇产科。【用法用量】：1.成人常用量：口服0.3g～0.6g，每4小时l次，或每日4次；每日量不宜超过2g。退热疗程一般不超过3天，镇痛不宜超过10天。2.儿童常用量：口服按体重一次10～15mg/kg或按体表面积每日1.5g，分次服，每4～6小时1次；12岁以下的小儿每24小时不超过5次量，疗程不超过5天。【不良反应】偶见皮疹、荨麻疹、药热及粒细胞减少。长期大量用药会导致肝肾功能异常。【禁忌】5严重肝肾功能不全者禁用。【注意事项】1.本品为对症治疗药。自我用药疗程：用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。2.对阿司匹林过敏者慎用。3.不能同时服用含有本品及其他解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。4.肝肾功能不全者慎用。5.孕妇及哺乳期妇女慎用。6.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。8.本品性状发生改变时禁止使用。9.请将本品放在儿童不能接触的地方。10.儿童必须在成人监护下使用。11..本片剂不推荐6岁以下儿童使用。12.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。第二章处方设计及工艺设计2.1对乙酰氨基酚片处方设计2.1.1处方处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础和依据。根据有关参考文献[5]进行处方设计如下：对乙酰氨基酚片的制备处方：对乙酰氨基酚50g羧甲基淀粉钠2g可压性淀粉6g硬脂酸镁1g吐温802ml10％淀粉浆适量规格：0.1g2.1.2处方分析：表1-3处方分析序号名称用途备注1对乙酰氨基酚主药对乙酰氨基酚片的主要成分，其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响。口服吸收迅6速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时。2吐温80黏合剂易溶于水，溶于乙醇、植物油、乙酸乙酯、甲醇、甲苯，不溶于矿物油。低温时成胶状，受热后复原。有特臭，味微苦。非离子型表面活性剂。对酞菁绿的分散有一定帮助。3可压性淀粉稀释剂崩解剂有玉米淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，其中常用玉米淀粉。淀粉的性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，外观色泽好，价格便宜，但可压性较差，故常与可压性较好的糖粉，糊精，乳糖等混合使用。410%淀粉浆稀释剂溶液中含有淀粉水解的中间产物糊精，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇，具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点，水印及造成片剂崩解或溶出迟缓；如果在含量测定时粉碎与提取不充分，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以常与糖粉，淀粉配合使用。5羧甲基淀粉钠崩解剂羧甲基淀粉钠(CMS)是变性淀粉的代产品，属醚类淀粉，是一种水溶性阴离子高分子型化合物。通常使用的是它的钠盐，又称(CMS-Na)形状:白色或黄色粉末，无臭、无味、无毒、热易吸潮。溶于水形成胶体状溶液，对光、热稳定。不溶于乙醇、乙醚、氯仿有机溶剂。6硬脂酸镁润滑剂硬脂酸镁为白色轻松无砂性的细粉；微有特臭；与皮肤接触有滑腻感。本品在水、乙醇或乙醚中不溶，主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。在直接压片中用作助流剂。2.1.3辅料的选择原则7任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。选择辅料一般基于如下原则：a)加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。b)辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。c)选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。d)辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。2.2生产工艺简介片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片。粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。本设计中采用湿法制粒压片。湿法制粒压片：药物、辅料---粉碎、过筛、混合得混合物料---加粘合剂、润粉碎过筛混合制粒干燥整粒混合压片主药辅料润滑剂粘合剂8湿剂制成软材---过筛得湿颗粒--干燥得干颗粒--整粒---加崩解剂、润滑剂混匀---压片----（需要包衣的还要包衣）---包装。第三章工艺流程3.1设计概述3.1.1课题名称课题名称：年产5000万对乙酰氨基酚片剂车间工艺设计3.1.2设计依据本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。3.1.3设计内容(1)文字部分：设计任务书、设计说明书。(2)图纸部分：工艺流程框图、车间平面布置图。3.1.4设计原则：(1)本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。(2)对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。(3)为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。(4)遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。(5)严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量。93.2工艺流程介绍制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。本次设计中，贝诺酯片制备的工艺条件是淀粉糊精制成软材,与羟丙基纤维素混合，12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干,12目整粒,然后与羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下：3.2.1粉碎粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impa