扑热息痛的合成工艺

5扑热息痛的合成工艺5.1概述解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自60年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。截止到2004年，我国的扑热息痛中间体－对氨基苯酚的产量已达到3万吨以上。扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为：本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为168~172℃。扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹林相似，但消炎效果较阿司匹林差。口服后吸收较迅速，在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约0.5~1h)。在体内代谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为安全。至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。可用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等。5.2扑热息痛的合成路线由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑热息痛的关键，本节将着重介绍对氨基苯酚的几种合成路线。5.2.1以对硝基苯酚钠为原料的合成路线对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。5.2.2以苯酚为原料的合成路线(1)苯酚亚硝化法苯酚在0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较成熟；收率为80~85%，但使用硫化钠作还原剂，成本嫌高。(2)苯酚硝化法由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(0~5℃)，且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求较高。(3)苯酚偶合法苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混合物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。本法原料易得，收率可达95~98%。但氢解反应需用昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路线并不理想。5.2.3以硝基苯为原料的路线硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原或电解还原或催化加氢等方法直接还原成中间体对氨基苯酚。工艺流程较短，值得探讨。早在1979年，HartingChemicals公司就建成了电解还原法生产对氨基苯酚的生产装置。这类反应经苯基羟胺(苯胲)中间体，由Bamberger重排(1894)完成。(1)铝屑还原法苯胲是中间产物，不分离。此路线流程短，所得对氨基苯酚质量较好，副产物氢氧化铝可通过加热过滤回收。(2)电解还原法此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。一般采用硫酸为阳极溶剂，铜作阴极，铅作阳极，反应温度为80~90℃。其优点是可对还原过程进行控制，收率较高，副产物少。除日本某些公司采用外，本法在工业生产中应用不多，一般仅限于实验室合成或中型规模生产。原因是电解设备要求高，须用密闭电解槽防止有毒的硝基苯蒸气溢出，且电极腐蚀较多等。但在电力资源充足，成本可进一步降低的情况下，用该法是可行的。(3)催化加氢法此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应，其副产物生成量约为10~15%。铁、镍和钴等金属有利于苯胲转化成苯胺，而铝、硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯加速转化成对氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯或铑等，反应可在常压或低压下进行。此外，还可以用铂/钌复合催化剂，它可部分抑制副反应。苏联专利报道了以硫化物(如PtS2/C)为催化剂的方法。Kopper公司则采用MoS3/C作催化剂，其优点是价格便宜，不易中毒，可多次循环使用而不丧失活性，等等。实际上，如能解决反应的选择性问题、分离问题和催化剂的寿命与套用问题，硝基苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最好的合成对氨基苯酚的方法。扑热息痛的合成路线总结：5.3对氨基苯酚的生产工艺鉴于国内主要采用对硝基苯酚钠法生产扑热息痛，本节重点介绍此法。5.3.1对硝基苯酚的制备(1)工艺原理对硝基苯酚钠用酸中和，即析出对硝基苯酚，它易溶于热水中。因此向对硝基苯酚钠中加入强酸，中和到pH4以后，放置冷却，可使对硝基苯酚结晶析出。(2)工艺过程配料比：对硝基苯酚钠(65%):工业盐酸:水=1:0.5:1.77(质量)。操作方法：在酸化釜中加入水及部分盐酸，开动搅拌后将对硝基苯酚钠加入，搅拌下加热到48~50℃，滴加盐酸，调pH2~3后，升温至75℃，复调pH2~3，保温0.5h后降温到25℃。放料，过滤，得对硝基苯酚湿品。冷却速度宜低，以防结晶挂壁。5.3.2对氨基苯酚的制备(1)工艺原理用铁屑将对硝基苯酚还原为对氨基苯酚。(2)工艺过程配科比：对硝基苯酚(湿品):工业盐酸:铁粉(60~80目):上批母液:亚硫酸氢钠:活性炭=1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067(质量)。操作方法：向反应釜中投入约一半量的母液，开动搅拌加热升温到80℃，加入约1/4~1/3量的铁粉及盐酸全量，继续升温至95℃，分批投入对硝基苯酚和铁粉，通过渗圈实验(方法：用试棒沾取反应液滴在洁净滤纸上，观察尚未反应的对硝基苯酚的黄色渗圈，可以据此判断反应终点)观察反应终点。达到终点后，用母液或水使体积增加1倍，然后用碳酸钠调pH7.5~8.0，加活性炭，搅拌脱色10min，静置0.5h后放料过滤，滤液中加亚硫酸氢钠，冷却至40℃后，转入结晶釜中，温度降至30℃时离心分离，得对氨基苯酚粗品。上述粗品再用热水溶解，加入活性炭脱色。冷却结晶，抽滤得精品。再用气流干燥得成品对氨基苯酚。5.4扑热息痛的生产工艺(1)工艺原理对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成扑热息痛。可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于完全，提高收率。由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色的4,4’-二羟基二苯胺。主要的副反应：生产上一般采用稀醋酸(35~40%)与醋酐混合使用，即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，再加入冰醋酸回流去水，最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。通过测定对氨基苯酚的剩余量和反应液的酸度来控制反应终点。另外，酰化时，采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量，是反应的关键。也可利用三元共沸的原理把酰化生成的水及时蒸出，使酰化反应完全。(2)工艺过程配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸50%)=1:1:1(质量)。操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留量2.5%时，加入稀酸(含量50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节pH5.0~5.5，保温5min。将温度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱水，干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心后再精制。