药用辅料管理的政策走向及质量标准的建立原则和技术要求

1药用辅料管理的政策走向及质量标准的建立原则和技术要求（药用辅料及包材室）2背景介绍政策走向质量标准制定原则已完成标准情况介绍技术要求3药用辅料（PharmaceuticalExcipient）定义：1，《药品管理法》规定辅料的定义为：辅料指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。2，FDA定义为：制剂中除主药(API)以外的非活性成分。3，IPEC（国际辅料协会）定义为：在制剂中经过合理的安全性评价的除了活性成分或前体以外的其他物质，其功能如下：1)、在给药系统的生产过程中起辅助作用；2)、保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度、或病人的依从性；3)、有助于药品的鉴别；4)、增强药品的安全性、有效性或者药品在储存或使用过程中的其他特性。背景介绍：4背景介绍：药用辅料功能：由于制剂配方中辅料占大部分，因而药用辅料对药品制剂的安全性和疗效有直接影响。品质优良的辅料不但可以增强主药的稳定性，延长药品的有效期，调控主药在体内外的释放速度，还可以改变药物在体内的吸收，增加其生物利用度等。对于制剂质量具有举足轻重的作用，在医药工业中占有重要地位。5我国原料药与辅料的现状比较原料药辅料只能在药厂生产各类工厂如化工厂、食品添加剂、药厂等均可生产体积小，价值高体积大，价值低很系统的管理规定较少的管理规定，自愿原则特定的适应症和人群可用于食品/化妆品及其它行业必须按照GMP生产按ISO质量管理系统生产批生产连续和大批量生产在制药领域有很多专家有些厂家（如化工厂）不熟悉制药文化背景介绍：药用辅料现状6背景介绍：药用辅料现状1,在我国使用的辅料品种已达到543种（不完全统计）。2,中国药典2005年版(二部)收载的辅料品种为72个，已有部颁或局版标准的辅料为16个，地方标准的辅料共9个（不含预混辅料）。3,在USP29-NF24中，收载辅料品种432个。4，随着辅料在给药系统中释放药物及影响药物吸收起到更重要的作用，同时越来越多的事实也驳斥了“辅料为惰性成分或者为非活性成分”的看法。为了符合这种发展趋势,由欧洲药典和其他欧洲工业论坛倡导：辅料和活性成分一样被认为是“起始材料”。例如欧洲药典的“适用性证明”对辅料和活性成分等同看待，而没有将他们进行区别。(如:卵磷脂,从乳化剂到保肝作用的开发成新药）5，在质量控制上，PhEur(BP)对原,辅料的基本要求相同的(SubstancesforPharmaceuticalUse)。7药用辅料执行的标准情况统计序号标准名称1《中国药典》2《国家标准》3《部颁药品标准》4各省地方标准5《企业内控标准》6《中华人民共和国轻工行业标准》7《中华人民共和国医药行业标准》8《中华人民共和国专业标准》9《中国化工行业标准》10《中国生物制品规程》（2000版）11《中国生物制品主要原辅材料质控标准》2000年版12《中国化工医药产品大全》13《食品添加剂手册》14《现代中药炮制手册》（中国中医药出版社）15《药用辅料应用技术》16《广东中药志》17食品卫生国家标准汇编18药剂辅料大全19《英国药典》（BP）20《美国药典》（USP）21《日本药局方》（JP）22《欧洲药典》（EP）23《中药的炮制》24进口药品注册标准8由于对辅料的审批、要求不严格，有些中间体生产企业在生产辅料时，尤其是生产小品种时，为尽快获得市场回报，在生产批件上作假，或者根本没有药用辅料生产批号，而制剂企业在逐利的前提下购买这些辅料，给群众用药安全造成隐患。工业辅料与药用辅料之间目前的市场价格相差7％～8％——这就是有些企业倾向于选用工业辅料的原因所在（无针对性规定，不检、不查）。“齐二药”事件的发生就是受这个大气候所影响而发生的。背景介绍：药用辅料现状91.2006年6月29日～30日国家局注册司召集中检所、药典会及有关省市药检所召开了药用辅料标准研讨会。2.会议决定加强药用辅料管理，解决当前药用辅料突出问题，提高药用辅料标准。3.会议讨论并审定“药用辅料标准工作指导原则”4.讨论了药用辅料标准起草工作中存在问题。5.落实了104种药用辅料标准的起草工作。6.遴选了61种常用注射用辅料。背景介绍：10国家药监局食药监注函[2006]84号文“关于下达2006年药用辅料标准制（修）定工作计划有关事宜”的通知国药典综发[2006]236号函“关于安排8种注射用辅料标准与复核工作”的函。药用乙醇（供注射用）无水乙醇（供注射用）聚乙二醇400（供注射用）胆固醇（供注射用）聚山梨酯80（供注射用）卵磷脂（供注射用）丙二醇（供注射用）乳糖（供注射用）经过一年的标准起草和复核工作，已经完成。背景介绍：111.2007年7月19日～20日国家局注册司召集中检所、药典会、专家及有关省市药检所负责人召开了药用辅料标准工作会议。2.会议讨论了药用辅料管理的基本政策。3.讨论制定了药用辅料标准的基本原则。4.解决了药用辅料标准制定中存在的问题。5.审定了已经完成的8个注射用药用辅料标准。6.部署了第二批45种注射用药用辅料标准的起草工作。背景介绍：12药用辅料管理基本要求：《药品管理法》第十一条“生产药品所需的原料和辅料必须符合药用要求”药用辅料在质量上与原料药的要求是完全相同的。根据实际情况采取不完全相同的管理方式政策走向：13管理方式：分类管理：（注册管理、标准管理、备案管理/准入制管理/辅料手册）（注射用辅料GMP管理的可能性）分步管理：（先行原则：标准先行、高危品种先行、注射用辅料先行、已经使用未有标准先行）（时间表：明年上半年发布《药用辅料管理/注册管理办法》；GMP管理；抽检制度；）分级管理：（国家局/注册、新；省局分级管理/已有标准）政策走向：141，原则一：药用辅料与原料药在制定质量标准时的项目和限度要求应该基本相同，不能重原料轻辅料；理由：a，《药品管理法》第十一条“生产药品所需的原料和辅料必须符合药用要求”b，在BPorEP《SubstanceforPharmaceuticalUse》中：SubstanceforPharmaceuticalUseareanyorganicsubstancethatareusedasactivesubstanceorExcipient……….。c，辅料用量大，安全性要求应该更高。2，原则二：原料药主要考虑“安全、有效、质量可控”，而辅料则主要考虑“安全、功能性、质量可控”。理由：用途不同，要求不同，但药用要求是相同的，辅料应该侧重考虑其“安全性、质量可控”。辅料标准制定原则：153，原则三：对于辅料的功能性项目，由于在不同的制剂中所起的作用不同，太复杂，在制定辅料标准时可不予考虑（即辅料标准不制定这些项目），应该在药品制剂新药审评过程中予以同时考察、审批，而不是在辅料质量检查时单独考察，因为很困难；而应该是重点考察辅料的安全性和质量可控性。4，原则四：对于不同规格的辅料，应该分别单立。如PEG400,600,1500，吐温－80、60等；而不是像原料药那样放在同一个辅料标准中。理由：辅料多为大分子，不同规格（聚合度）的辅料其性质差别很大，很难统一于一个标准中。辅料标准制定原则：165，原则五：如何确定制剂工艺中是辅料还是化学试剂的原则，应该看此物质最终是否与API发生化学键的结合还是仅仅物理形态混合,如果为化学键结合则为新混合物。物理混合则为辅料。6，原则六：在药用辅料标准的类别、用途和包装上必须注明“XXX（供注射用）或固体制剂、眼用制剂用”。理由：以防止滥用。不同给药途径，要求不同。辅料标准制定原则：17第二批注射用辅料标准起草及复核工作安排序号辅料名称起草单位复核单位1复核单位2整理单位1甘氨酸北京所广东所江苏所国家药典委员会2谷氨酸3胱氨酸4精氨酸5酒石酸6甘油（供注射用）广东所浙江所山东所7大豆油（供注射用）8磷酸钠9磷酸二氢钾（江苏）10磷酸二氢钠11磷酸氢二钠12对羟基苯甲酸甲酯江苏所北京所中检所13对羟基苯甲酸丙酯14二丁基羟基甲苯15三氯叔丁醇16葡甲胺山东所上海所北京所17维生素E18烟酰胺19碳酸氢纳20叔丁基-4-羟基茴香醚上海所山东所广东所21乙二胺四乙酸钙钠22乙二胺四乙酸23乙二胺四醋酸二钠24盐酸半胱氨酸25硫代硫酸钠浙江所中检所上海所26无水硫代硫酸钠27亚硫酸氢钠28焦亚硫酸钠29无水亚硫酸钠30葡萄糖31甘露醇中检所浙江所江苏所32蔗糖（供注射用）33活性炭34维生素C35山梨醇36醋酸钠总后所天津所中检所37碳酸纳38无水碳酸钠39右旋糖酐2040右旋糖酐4041乳酸天津所中检所总后所42无水枸橼酸43枸橼酸44枸橼酸钠45氯化钠完成时间2007年12月31日2008年3月31日2008年3月31日2008年5月31日181、注射用辅料标准制定发布后能否仅靠标准管理来保证注射用辅料应用的安全性？2、对于药用辅料标准中功能性检查项目，应如何考虑？3、对于注射用辅料标准是否区分静脉注射用、肌注用、皮下注射、眼用制剂或肺部制剂？4、是否统一要求进行无菌试验和热原或细菌内毒素以及异常毒性、全身性毒性等检查项？5、对于不同规格、功能的辅料，是否应该分别单独设立标准？如：PEG400,600,1500，吐温－60，吐温－80等。技术要求：196、对于不同来源和生产工艺（提取）的样品应该制定不同的质量标准？7、而对于不同合成生产工艺的产品是否应该在同一个标准中同时设立针对不同合成生产工艺的杂质检查项目？8、在注射用辅料标准中是否应该统一制定“重金属、砷盐、不溶性微粒、可见异物”等检查项目，并且设定相同的要求和限度。9、是否统一要求列出用量限度或安全使用范围（如：防腐剂）？10、对于动植物来源的物质，应根据其工艺过程情况对其残留的蛋白进行必要的研究，是否应该设立蛋白质、黄曲霉素等检查项？技术要求：20品种英国美国（FDA）乙醇/无水乙醇可以用于注射剂可以用于注射剂聚山梨酯80（吐温80）可以用于注射剂可以用于注射剂丙二醇可以用于注射剂可以用于注射剂聚乙二醇400不可以可以用于注射剂胆固醇不可以可以用于注射剂卵磷脂不可以可以用于注射剂乳糖不可以可以用于注射剂[1]《HandbookofPharmaceuticalExcipients》[2]FDA:《InactiveIngredientsGuide》已经成标准情况介绍：参考文献：使用量：根据于制剂或安全性试验(LD50等)。如：吐温80：WHO评估：25mg/kg/day21统一的研究思路，：1.收集样品：2～3家企业，同时要求企业提供企业质量标准、检验报告书及企业生产工艺。2.参考资料：参照中国药典2005年版二部、国标（GB）、美国药典29/NF24、欧洲药典5.0版、英国药典2005版、日本药典ⅪⅤ版和国家药监局局颁标准，进口药品标准及其他相关文献。3.综合注射剂用原料、辅料的标准特点，增减检测项目。（热原等）4.根据样品的来源和企业生产工艺不同，增减检测项目。（卵磷脂：蛋黄和大豆）。5.结合样品实际实验结果及方法学验证的情况，确定项目和限度要求。6.考虑当前我国的国情、企业的接受能力及市场供应情况。已经完成标准情况介绍：22质量标准的内容：结构式分子式（分子量）CAS号来源与制法性状物理常数（密度、黏度、比旋度、碘值、皂化值、羟值、过氧化值等）鉴别（颜色反应、红外、色谱）检查（溶剂残留、有关物质、热原、无菌）含量测定（由对照品情况确定）类别（药用辅料）包装与贮藏（包装上注明：XXX(供注射用)）已经完成标准情况介绍：23增加的各国药典已有的检测项目：综合考察各国药典的检测项目，增加他国药典已收载的检测项目，通过方法学验证，设立此项目。主要是检查项：砷盐（所有品种）重金属（所有品种）水份（大多数品种）溶剂残留（环氧乙烷、二氧六环、其他溶剂）杂质检查（脂肪酸检查）鉴别(颜色、薄层、液相色谱)鉴别(红外光谱：乙醇、吐温80、胆固醇、)、24全新增加的检测项目：全新增加的检测项目为各国药典或各种文献均未收载的全新的测定项目：杂质检查（