6-除菌过滤系统及其完整性检测设备选型要求_BPS_V3

1©2011PallCorporation.除菌过滤系统及其完整性检测设备的选型要求Pall2012-112©2011PallCorporation.除菌过滤系统选型的基本要求3©2011PallCorporation.cGMP对除菌过滤系统的基本要求ƒ材质ƒ性能ƒ系统设计ƒ验证4©2011PallCorporation.过滤系统涉及材质5©2011PallCorporation.除菌滤芯证明应该具备的内容PP/PEN66、PES、PVDF、PTFE硅橡胶6©2011PallCorporation.不锈钢配套设备证明应该具备的内容制造厂资质材质证明7©2011PallCorporation.cGMP对除菌过滤系统的基本要求ƒ材质ƒ性能ƒ系统设计ƒ验证8©2011PallCorporation.除菌滤芯需要达到的基本性能1.P级安全2.细菌拦截-完整性3.溶出物4.物理耐受（蒸汽/压差）9©2011PallCorporation.案例分析（例）10©2011PallCorporation.cGMP对除菌过滤系统的基本要求ƒ材质ƒ性能ƒ系统设计ƒ验证11©2011PallCorporation.除菌过滤系统设计的基本要求12©2011PallCorporation.新版GMP附录1无菌药品ƒ第七十五条（一）可昀终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代昀终灭菌工艺。如果药品不能在其昀终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，昀终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。13©2011PallCorporation.除菌过滤系统设计的基本要求单级设计冗余设计14©2011PallCorporation.除菌过滤系统设计的基本要求ƒ滤芯ƒ滤壳ƒ管道/阀门/控制ƒ下游连接15©2011PallCorporation.cGMP对除菌过滤系统的基本要求ƒ材质ƒ性能ƒ系统设计ƒ验证16©2011PallCorporation.附录1无菌药品ƒ第四十一条过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。ƒ第七十五条非昀终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。新版GMP17©2011PallCorporation.cGMP对除菌过滤系统的验证要求ƒ1。细菌存活性ƒ确定物料杀菌特性ƒ确定合理的清洗方案ƒ2。细菌截留性ƒ确认最恶劣工艺条件下滤膜除菌能力ƒ3。化学兼容性ƒ确认最恶劣工艺条件下过滤器与物料接触后的完整性ƒ4。溶出物ƒ对过滤器在模型溶媒中溶出物进行定性、定量测定ƒ5。吸附效应ƒ特定产品的滤出液中产品定性、定量测定ƒ6。产品润湿完整性数据ƒ建立产品润湿的完整性检测参数18©2011PallCorporation.使用者/供应商在确认和验证上的责任分工使用者生产商装置膜片装置水或乳糖肉汤（salinelactosebroth,SLB）的细菌截留与水或溶剂完整性的关联-Q,LQ,L产品细菌截留V*--化学兼容，对过滤器完整性的影响VQQ溶出物VQQ析出物E--灭菌方法，对过滤器完整性的影响VQQ完整性检测（水或溶剂）VQ,LQ,L完整性检测方法选择（产品）V--毒性检测-QQ细菌内毒素V-Q,L颗粒物E-Q无纤维释放E-Q总有机碳（TOC）和电导率E-Q标准L=批放行标准Q=确认V=特定工艺验证V*=可以用膜片或过滤器进行验证E=评估是否需要进行测试PDATR26，2008“SterilizingFiltrationofLiquids”19©2011PallCorporation.过滤器选型/系统设计不当（例）20©2011PallCorporation.常见损坏（例）21©2011PallCorporation.常见损坏（例）22©2011PallCorporation.常见损坏（例）23©2011PallCorporation.常见损坏（例）24©2011PallCorporation.除菌过滤系统的选型过程与主要参数25©2011PallCorporation.过滤系统的选型过程预期工艺可滤性测试压力温度滤速批量车间布局材质适应性滤速，通量滤后品质/吸附过滤形式完成小试选型除菌过滤工艺验证细菌拦截溶出兼容吸附完整性除菌过滤系统设计形式（不锈钢、一次性）冗余/SIP控制（手动/自动）无菌连接26©2011PallCorporation.数据案例分析–预过滤除菌过滤组合选型压差－体积变化趋势05101520253005001000150020002500滤过体积(ml)滤过压差（psi）J012NRZ（post-J012）J060NRZ(post-J060)NRZ通量27©2011PallCorporation.数据案例分析–除菌过滤器选型EDFvs某0.45/0.2µm，平行对比测试27Pall某产品除菌滤膜PallEDFSII挑战料液浊度10NTU10NTU滤出液浊度4,22NTU4,65NTU最大通量2,980l/m²1,105l/m²滤速350L/m²/h@1,2bar276L/m²/h@1,7bar生产需要面积（11,000L）3,69m²9,95m²生产所需过滤器数量3,35modules(1,1m²/Modul)16,6modules(0,6m²/Modul)最终的选型结论2x20”9x20”28©2011PallCorporation.除菌过滤考虑点（例，冗余）Yes是否同时需要符合EUGMP?Yes是否需要符合USFDA?No是否需要符合EUGMP?1.需考虑使用冗余过滤器2.可进行灭菌后使用前完整性但并非必须3.需要进行使用后完整性检测但可离线进行.1.10CFUs/100ml:需要降低微生物负荷过滤器(减菌过滤为有效选择).2.10CFUs/100ml:双重过滤器可能是建议的3.除菌过滤前需检测微生物污染水平.4.最终除菌过滤尽可能接近灌装点.5.使用前灭菌后完整性检测有时被EU检查员强调.6.需要进行使用后完整性检测但可离线进行.No符合中国新版GMP：1.昀终除菌过滤前定期检测微生物污染水平.2.考虑使用两级过滤器3.使用前完整性检测非必须4.需要进行使用后完整性检测.Yes29©2011PallCorporation.cGMP对完整性检测的基本要求30©2011PallCorporation.新版GMP附录1无菌药品ƒ第七十五条非昀终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。31©2011PallCorporation.新版GMP附录1无菌药品ƒ第四十二条进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。32©2011PallCorporation.完整性检测仪选型的基本要求33©2011PallCorporation.完整性检测仪的选型考虑点ƒ符合GAMP的设计制造规范ƒ完善的验证文件（IQ/OQ/PQ/验证）ƒ能实现便捷的原位完整性检测ƒ具备广泛适用的检测能力/量程／精度ƒ对液体、气体过滤系统的检测能力ƒ对管道、缓冲罐和密闭系统的检测能力ƒ集成／控制能力ƒ便携耐用34©2011PallCorporation.Pall的完整性测试产品ƒPalltronic®FlowstarIV新一代完整性测试仪ƒFlowMod完整性检测模块ƒAquaWITIV完整性测试系统35©2011PallCorporation.Pall完整性测试仪--------直接流量法测量原理ƒ采用自动化设计及直接测试气体流量的工作原理ƒ无需内置体积腔ƒ轻便,重量轻.10Kgƒ快捷,可缩减测试时间50%或更多,而不影响结果的准确性ƒ无需通过上游体积计算精准,精度±3%ƒ无需测量上游体积，实现远程检测设备选型考虑：•直接流量法•压力衰减法36©2011PallCorporation.Pall完整性测试仪--------工业级设计甲苯醇氨油酸碱水z封闭的打印机盖设计z内置热敏打印机z无风扇散热，无颗粒污染z所有接口符合IP54,适应恶劣环境z独特的排气阀门设计,防止液体倒流z仪器外部可被中性清洁剂清洁，易于清洁的表面z具有内部清洁功能37©2011PallCorporation.ƒ直观的主菜单；密码安全性高ƒ所有测试选项简易排列ƒ所有主要功能的快速进入ƒ更多重要测试程序的快捷方式Pall完整性测试仪--------软件设计直观用户界面,易掌握操作简单方便,又安全数据可通过U盘单次结果拷贝备份，亦可一段时间的结果全部拷贝方便快捷ƒ输出数据选项ƒ数据备份选项ƒ打印到USB打印机ƒ输出或备份到U盘存储ƒPDF或者XML格式数据转移最便简38©2011PallCorporation.Pall完整性测试仪------资质文件完备常规的文件确认客户现场确认IQOQ1OQ2测试功能确认ƒ确认文件ƒ完全遵循21CFR11规定的使用推荐ƒ中文使用指南ƒ验证指南39©2011PallCorporation.例，设备防泼溅标准40©2011PallCorporation.例，设备功能与量程41©2011PallCorporation.例，设备分辨率/精度ƒ前进流0.1ml/minƒ水侵入0.02ml/minƒ泡点50mbar前进流精度水侵入泡点42©2011PallCorporation.例，设备实际能力与宣称数据数据对比（1）上游体积：上游体积：100100––600600mlml流量：流量：7,767,76ml/minml/minReference:Czermak,PandGCatapano,PDAInt‘lMeeting,BaselSwitzerland,2004无法检测无法检测S设备E设备Reference:Czermak,PandGCatapano,PDAIntReference:Czermak,PandGCatapano,PDAInt‘‘lMeeting,BaselSwitzerland,2004lMeeting,BaselSwitzerland,200443©2011PallCorporation.例，设备实际能力与宣称数据数据对比（2）Reference:Reference:EuropeanEuropeanJournalofJournalofParenteralParenteralSciences2000Sciences2000;5(3);5(3):59:59--6363检测项目：检测项目：WITWIT水侵入法水侵入法流量范围：流量范围：0,050,05--11ml/minml/minS设备FlowstarReference:EuropeanEuropeanJournalofJournalofParenteralParenteralSciences2000Sciences2000;5(3);5(3):59:59--636344©2011PallCorporation.问题？