09第九章生产管理

CCD药品认证管理中心生产管理的一般要求药品认证管理中心2010-042提纲生产管理的基本要求工艺规程和批生产记录、批包装记录生产和包装操作防止污染和交叉污染药品认证管理中心2010-043一、生产管理的基本要求对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。药品认证管理中心2010-044二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：1．每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。2．工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。药品认证管理中心2010-045二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：3．工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。4．制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：生产处方生产操作要求包装操作要求药品认证管理中心2010-046二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：1．原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。药品认证管理中心2010-047二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：2．批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。药品认证管理中心2010-048二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点1．确定检查关键点的基本思路：药物制剂关键质量属性潜在关键参数检查的关键区域关键步骤关键参数药品认证管理中心2010-049二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点2．制剂产品的质量属性举例药品认证管理中心2010-04片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）药品认证管理中心2010-0411二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。药品认证管理中心关注关键属性的风险管理方法工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略处方和工艺已有知识EFPIAPATTG,2006质量属性2010-04药品认证管理中心考虑患者风险lowProcessunderstandingControlStrategy1工序操作EFPIAPATTG,2006工序操作/质量属性配制（原料药性质)制粒干燥混合(硬脂酸镁）压片包装分散度API粒径动力消耗已有知识非质量关键因素非质量关键因素已有知识崩解度API粒径水量及吸湿率已有知识非质量关键因素非质量关键因素已有知识硬度已有知识已有知识已有知识非质量关键因素非质量关键因素已有知识含量已有知识已有知识已有知识已有知识红外测定已有知识含均已有知识动力消耗非质量关键因素非质量关键因素红外测定已有知识降解已有知识水量及吸湿率非质量关键因素已有知识已有知识已有知识稳定性已有知识已有知识控制水分含量已有知识已有知识已有知识外观已有知识已有知识非质量关键因素已有知识非质量关键因素已有知识鉴别原料药红外检测已有知识已有知识已有知识已有知识已有知识水份已有知识已有知识控制水分t已有知识已有知识已有知识微生物起始物料标准所用纯化水已有知识已有知识已有知识已有知识1低处方和工艺控制策略质量属性2010-04药品认证管理中心二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（四）检查过程应注重科学性工艺控制及采取的各种措施，注重科学性确保工艺稳定，降低各种风险-控制-抑制-减少-消除2010-04药品认证管理中心2010-0415三、生产和包装操作1.审查工艺流程图与关键控制点-典型的固体制剂生产流程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣药品认证管理中心2010-0416三、生产和包装操作1.审查工艺流程图与关键控制点-典型的固体制剂质量控制要点口服固体制剂质量控制要点药品认证管理中心2010-04工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？药品认证管理中心2010-0418三、生产和包装操作2.关注生产和包装操作过程的科学性-举例：中间控制检查的取样-压片机压片过程中进行中间控制的取样-密封性试验样品的取样-举例：包衣片，每批包三锅-含量均匀度一致的标准：±3σ，±1.5σ？药品认证管理中心2010-0419三、生产和包装操作3.包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。4.样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。药品认证管理中心三、生产和包装操作5.在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。-黑龙江哈尔滨医大药业有限公司20090901批亚砷酸氯化钠注射液2010-04药品认证管理中心四、防止污染和交叉污染污染的分类：-物理的-化学的-生物或微生物的-对环境和人员的GMP中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：2010-04药品认证管理中心第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。2010-04药品认证管理中心企业可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。应注意企业是否根据风险级别选择了不同方式。2010-04四、防止污染和交叉污染药品认证管理中心四、防止污染和交叉污染1.界定问题或疑问-哪些地方需要保护?-什么样的保护是适当的?2010-04药品认证管理中心四、防止污染和交叉污染2.确定风险的程度-不同产品的风险?颗粒物污染（如.来自于设备、环境的颗粒）微生物污染（如.物料易于微生物生长）交叉污染（如.清洁不彻底和（或）物料,空调系统,使用密闭系统）-同时操作的风险？厂房设计(多功能,专用,密闭系统)特殊产品组的要求(如.高毒性)-产品由暴露环境到生产环境带来的风险暴露时间,情形(如.桶/容器)2010-04药品认证管理中心四、防止污染和交叉污染3.企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？-同时操作的风险？-不同产品的风险?-产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？2010-04药品认证管理中心2010-0427总结根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重点检查过程中应注重科学性。检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。药品认证管理中心2010-0428谢谢大家！CCD药品认证管理中心原料药生产管理的GMP检查翟铁伟药品认证管理中心2010-0430提纲从风险原则出发，确定检查关键点：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤工艺流程和生产操作特点中间控制和取样混合不合格中间产品或原料药的处理中药制剂的生产检查药品认证管理中心2010-0431一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定药物制剂原料药的关键质量属性潜在的关键参数检查的关键区域关键步骤关键参数企业必须考虑原料药最终制剂的用途药品认证管理中心2010-04属性测试关键或非关键工艺控制或GMP控制鉴别所有鉴别关键的GMP控制物理化学特性PH，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物性状描述物理状态（固体、液体等）关键的GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键的工艺控制纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属＊手性杂质（手性含量和对映体）关键的工艺控制颗粒度颗粒大小堆密度关键非关键工艺控制微生物纯度总量内毒素控制微生物关键非关键工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控）多晶性晶形测试关键非关键工艺控制＊如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。原料药的关键质量属性与GMP的关联药品认证管理中心2010-0433一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制的。-鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围关注污染和交叉污染-污染的主要来源：异物和杂质药品认证管理中心2010-0434一、从风险原则出发，确定检查关键点（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键控制点识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。-一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。关键控制点的确定，考虑以下两个方面-单元操作中的风险是否存在控制措施；-为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的药品认证管理中心2010-0435二、原料药的工艺流程和生产特点（一）原料药生产的特点往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程具有较为复杂的中间控制过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不同品种的生产设备与操作工艺大为不同同一反应设备有时会于不同的反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中药品认证管理中心2010-