新版GMP生产管理培训

2017年08月生产管理是药品生产过程中的重要环节，也是GMP和重要组成部分。在生产过程中，要做到“一切行为有标准，一切操作有记录，一切过程可监控，一发差错可追溯”。制药企业应按照GMP要求对生产全过程进行监控，以杜绝差错和混淆，防止杂质和微生物的污染。核心要求是生产必须严格遵守SMP、SOP规定，以确保所生产药品的质量。1、待包装产品：尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。2、待验：指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。3、发运：指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。4、交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。5、阶段性生产方式：指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。6、批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品。（无菌药品、非无菌药品、原料药）7、批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。8、批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。9、气锁间：设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。10、物料：原料、辅料、包装材料、半成品和成品等。11、物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑允许的正常偏差。12、污染：在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。13、验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。14、印刷包装材料：指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。15、中间产品：指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。16、中间控制：也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。1、药品GMP的灵魂是：药品的质量是设计和生产出来的，而不是检验出来的。2、药品的生产，是一个以工序为基础的连续过程；生产过程中某一工序出现波动（操作人、设备、方法、物料、环境等），必然要引起生产过程及成品的质量波动。3、不仅生产的最终产品要符合质量标准，而且药品生产的全过程也必须符合GMP的要求。只有同时符合这两个条件的药品，才是完全合格的药品。4、这是现代药品质量的GMP概念，也是GMP所要达到的目标，也正是解决药品质量不稳定的根本办法。1、GMP对生产管理的文件规定:生产工艺规程、岗位SOP不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。2、生产工艺规程、岗位SOP的修订年限：按公司《SMPDO003公司各类文件起草、审核、批准、分发、修改和撤消、印制及保存的管理制度》执行。（正常情况下，SMP、SOP的修订不得超过3年,其中工艺规程（SPP）和质量技术标准（STP）的修订不得超过5年）3.生产工艺规程、岗位SOP的编写审批程序3.1工艺规程的编写审批：正式生产的产品都必须制订工艺规程。产品工艺规程由车间主任组织编写，生产部和质量部共同审核，经分管副总经理批准后颁布执行，并应有起草人、生产管理部经理、分管副总经理签名及批准日期。3.2岗位操作SOP的编写审批：岗位操作SOP由车间工艺员组织编写，车间主任和质量部共同审核，经分管副总经理批准后颁布执行，并应有起草人、车间主任和分管副总经理签名及批准日期。生产过程的管理总要求：生产过程中需要控制的环节，环环相扣，每位员工都能严格执行每个环节上的SOP，就能防止差错和污染，就能保证生产过程中药品的质量。（一）生产前准备（二）工艺管理（三）批号管理（四）包装管理（五）生产记录管理（六）不合格品的管理（七）物料平衡管理（八）标识管理（九）防止污染和混淆管理（十）清场管理（十一）其它（1）检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求；（2）更换生产品种前是否已清场；（3）对设备状况进行严格检查是否符合生产要求；（4）对生产用计量器具进行必要的检查（或校正）；（5）检查与生产品种相关的岗位操作SOP、生产记录等生产文件是否齐全；（6）设备、工具、容器清洗是否符合标准；（7）按生产要求核对所用的原辅料、中间体。（1）生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位SOP，不得任意更改；（2）称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字；（3）生产过程中的中间体应符合质量标准作为上下工序交接验收的依据。不合格品不得流入下一工序；（4）生产过程应按工艺查证要求、质量监控点进行工艺查证和监控，及时预防、发现和消除事故差错并做好记录；（5）生产过程中的工艺卫生管理应按“工艺卫生管理规程”要求进行管理；（6）生产过程中如发生偏差，应按“生产偏差处理管理规程”进行处理。概念：由同一批原料在同一天配制具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编定生产批号。（1）产品批号由生产部门在生产前统一编制确定并有相应记录。（2）生产批号、有效期编制确定后，每批产品生产指令须经QA人员复核。（3）产品批号的具体表示格式需符合规定要求。（1）对检验合格的半成品可下达包装指令;（2）根据包装指令核对品名、规格、数量、包装要求等，并要有专人复核；（生产内勤制定，车间主任复核）（3）包装用的标签，必须由车间填写领料单，派专人到仓库领取。专人打码，QA复核，扫码信息设置双人复核；（4）及时准确地填写批包装记录。批包装记录可单独设置，也可作为批生产记录的组成部分；最终汇总成批记录；（5）包装结束，应及时清点包装用的工器具，废标签应按规定销毁；结余可继续使用包材及时填写退库单并做退库处理。概念：批生产记录是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。1、批生产记录的管理（1）批生产记录由生产部主管人员按产品生产批次进行发放；（2）批生产记录由岗位操作人员填写，班组长复核，车间主任审核并签字；（3）批生产记录的整理；（生产管理部）（4）批生产记录的审核；（生产管理部）（5）批生产记录的保存。（QA负责汇总）2、填写生产记录时应有哪些要求？（1）批生产记录须经生产、质量管理部门批准方可使用。（2）批生产记录内容包括：产品名称，生产批号，生产日期，操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题记录（3）记录要及时、内容要真实、数据要完整，字迹要清晰；（“四要”）（4）批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改；如果填错了数据，应在错的数据上划一条横线（但仍能看出原数据），然后将正确的数据填上，应在改动处签名。（5）品名不得简写，操作人、复核人签名均填写全名；（6）批生产记录要及时、具体，反映全过程生产操作。每个工序在把物料交接给下一道工序时应将记录一同交接，一批产品生产结束后，在产品交库的同时应将记录一同上交至生产管理部。（7）批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。1、不合格品的管理原则：凡是不合格的物料不准投入生产，不合格半成品不得流入下一工序，不合格成品不准出厂。（“三不原则”）当发现不合格物料、半成品（中间体）、和成品时应按公司文件《SMPQA039不合格品管理制度》进行处理。2、三类不合格品的处理流程：（1）不合格的原辅料的处理：进厂初验不合格或进厂检验不合格而拒收的物料，存放在“待验”区，仓管员挂“拒收”状态标志，营运部应及时通知供应商退货或换货。个别检验项目不合格但属轻微缺陷、使用后不会影响产品质量的物料，营运部应填写《不合格品处理报告单》，报质量管理部审核、质量受权人审批，依据《不合格品让步接收管理制度》最终审批处理：a、同意使用的，可发放使用。b、同意挑拣使用的，按要求挑拣。c、不同意使用的、以及挑出来的不合格品，存放在规定的不合格品区，挂上醒目的红色“不合格”标志牌，办理退换货或销毁手续。（2）不合格半成品的处理：由质量管理部填写《返工处理意见表》，由质量受权人批准后，按批准的返工处理办法进行返工。返工后的中间产品要重新检验，合格后，该批半品才能流入下工序。质量受权人不同意返工处理的，必须销毁的中间产品，由生产部填写《不合格品销毁单》；经质量管理部审核，报质量受权人批准后由QA现场监督销毁，应及时填写销毁记录并签名。（3）不合格成品的处理：不合格成品由质量管理部进行风险评估，做出判定。判定不合格的项目可以通过再处理达到合格水平，不影响产品内在质量，可以经质量受权人批准进行返工，返工后的产品沿用原批号、生产日期及有效期，并重新取样，检验合格后，凭质量受权人签发的“成品放行单”放行销售。判定不能使用的成品，经质量受权人批准后，由营运部填写《不合格品销毁单》；经质量管理部审核，报质量受权人批准后由QA现场监督销毁，应及时填写销毁记录并签名。概念：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。作用：在每个关键工序计算收率并进行物料平衡，不仅是在计算生产效能，更是避免或及时发现差错与混淆的最有效方法之一。1、物料平衡包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料（指标签、铝箔袋等）的数额平衡。收率计算：收率=实际值/理论值×100%印刷包材（指标签、铝箔袋等）的物料平衡率计算方法：（使用数+残损数+退回数）/领用数*100%2、收率合格评判标准：（1）一般各工序物料平衡计算的收率≥99%；该批产品总收率＞98%为合格。（2）标签、说明书等包装材料的物料平衡率应为100%为合格。（3）如果生产工艺规程有特殊规定的，按工艺规程的特殊要求执行。3、当物料平衡的数值过高时，分析有可能是有上一批生产的物料混入本批产品，该批次产品则不能继续生产加工或出厂，必须找出原因予以解决。4、当物料平衡过低时，分析有可能是本批次物料存在跑料损失、混入下批次产品、丢失等多方面原因，同样不能继续加工或出厂，也必须分析原因，予以处理。5、影响物料平衡有关问题：（1）工艺不成熟，投料、产量不稳定，偏差较大（2）验证工作粗糙，未对物料平衡严格考察分析，限度标准过大或过小。（3）通过中间体检查替代物料平衡。（4）个别物料实际产量难以称量或计算。6、凡物料平衡收率在范围之内，递交下道工序。成品率达到规定要求时，待该批成品检验合格后，方可出厂。7、凡物料平衡收率超出合格范围时必须查明原因，并由计算人填写《偏差处理记录》，按《生产过程偏差处理管理制度》进行处理。8、对物料平衡在正常范围之外的情况，要认真调查分析，得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。超差原因应清楚，解释应合理，经QA确认，产品经全项检验并符合内控标准，批准放行。生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。设备状态标识已清洁待清洁清洁状态标识质量状态标识合格待检验不合格生产状态标识物料状态标识状态牌固定架侧面正面1、基本概念（1）什么是污染？污染主要指原材料或成品被微生物或其他外来物所污染。（2）什么是交叉污染？在生产中一种原料或产品被另外的原料或产品污染。（3）什么是混淆？混淆是指一种以上的原材料或成品与标明品名等