委托生产与委托检验

药品GMP检查指南培训神威药业李英丽E-mail:[e-mail]第十一章委托生产与委托检验[检查核心]企业存在委托生产或委托检验行为，应当符合法律法规及相关规定要求。检查委托方取得的药品监督管理部门发放的《药品委托生产批件》，确认批件的有效期，委托生产药品证明文件规定的有效期及内容应符合规定。委托生产合同，是药品委托生产申请的主要材料之一，应当确认委托生产合同及其它方面与申报内容的一致性，任何变更均应符合相关法规要求。委托生产与委托检验[检查核心]药品的成品不得委托检验，原辅材料委托检验，其受托方必须具备检验资质，有能力确保为委托方提供及时准确可靠的检测结果。药品委托生产活动中除委托方不具备检验能力外，在受委托方进行的委托品种的相关检验项目可以不被视作委托检验，但受托方不得再转委托检验。委托生产与委托检验第一节原则第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。——条款解读2001年12月1日实施的《中华人民共和国药品管理法》第二章第十三条规定：经国务院药品监督管理部门批准的或者国务院药品监督管理部门授权的省自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。2003年8月15日公布的《中华人民共和国药品管理法实施条例》中第二章第十条规定：接受委托生产药品的受托方，必须是持有与其受托生产的药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。。委托生产与委托检验[检查条款及要点]2013年1月8日，国家食品药品监督管理局、国家发改委、工业和信息化部、卫生部四部委合力推进新修订药品GMP加快实施严格药品委托生产资质审查和审批。注射剂等无菌药品自2013年7月1日起、其他类别药品自2015年1月1日起，受托方未取得相应剂型新修订药品GMP认证证书的，药品监督管理部门一律不批准其药品委托生产申请。对已经批准的委托生产，受托方相应类别药品如在2013年底前或2015年底前未通过新修订药品GMP认证，逾期应停止受托生产。对于确已开展新修订药品GMP改造但尚未在规定期限内通过认证的企业，在停产改造期间可委托已通过新修订药品GMP认证的企业生产，注射剂等无菌药品可委托生产至2014年12月31日，其他类别药品可委托生产至2016年12月31日。生物制品和中药注射剂不得委托生产。双方责任、义务；委托内容；相关技术要求。委托合同：1.委托生产与检验要签订书面合同，委托事项应当与《药品委托生产批件》批准事项一致。2.《药品委托生产批件》及委托生产证明文件应在规定的有效期内。3.委托生产或检验的合同至少应当明确以下事项：3.1委托生产或检验的内容；3.2委托与受托方的义务和责任；3.3物料、生产、检测、公用设施、质量控制及产品放行等技术事项的具体规定。4.检查委托检验协议，委托检验是否备案，委托检验项目是否为国家或河北省规定可以委托检验的项目；疫苗制品的动物试验不得委托检验；药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备（如核磁、红外等)，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。5.原料药、血液制品、疫苗制品、中药无菌制剂的中药提取工序不允许委托生产，但集团内可共用中药提取车间。根据《关于加强中药前处理和提取监督管理工作的通知》（国药监安［2002］84号）第三条要求：集团内部中药生产企业可共用一个前处理和提取车间，该车间应归属于集团公司内部一个生产企业。检查要点：典型缺陷：１.委托方或受托方相关资质证件过期，例：载明委托剂型品种的GMP证书过期，或委托生产批件过期。２.委托生产或委托检验合同过期。缺陷分析：１.委托双方资质必须均在效期内，只有委托双方的资质证照均在有效期内，才能证明委托活动的有效。例：委托生产批件到期，未办理延期申报。根据《药品管理法》第二章第十三条要求：“经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门的授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品”。该份委托生产批件，只可以证明委托生产批件有效期内的活动是合法的，对有效期之外的活动已不具备法律效力，此缺陷说明该委托活动没有法律支持，属于违法行为，生产药品按假药论处。２.委托生产或委托检验合同过期。根据《药品监督管理办法》（局令第１４号）第二十七条要求：“委托生产药品的双方应当签署合同，内容应当包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。”合同过期，可视作无合同，对委托生产药品质量没有了约束，增加药品生产质量不稳定性因素。典型缺陷及分析第二百七十九条委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其它方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。——条款解读委托生产应取得药品监督管理部门批准，未经批准进行的委托生产所生产的药品按假药论处。企业应制定变更管理程序，对委托生产或委托检验应当按照要求进行全面评估和管理，确保委托生产药品质量安全及行为符合法规要求。——检查要点1.委托方应制定委托生产或委托检验管理规程，应当包括变更控制要求及实施流程，并符合药品生产许可及注册法规要求；2.企业对委托生产或委托检验所发生的变更应当严格按照变更管理规程进行管理。典型缺陷：委托方的委托生产或委托检验的管理文件未明确规定委托活动应当按变更事项进行控制。2.委托方制定的委托生产或委托检验管理文件内容不具体，形成的考查评估报告内容不完整，或对质量管理体系运行情况了解不够深入。缺陷分析：1.企业的委托生产或委托检验的管理文件未明确规定委托活动应当按变更控制，没有文件就没有执行，委托生产对企业而言视为重大变更，其人员、设备、厂房等均发生了较大的变化，企业应按照变更管理程序的要求对委托生产的各环节进行评估，同时需明确该委托生产行为是否符合法规要求。所以企业须在文件中明确委托活动应当按变更控制，以降低委托活动的质量风险。未按变更控制，增加了委托生产的质量风险。2.委托生产或委托检验管理文件内容应明确具体，形成的考查评估报告内容完整详实，能够保证符合GMP的要求。委托生产活动以及在技术或其它方面采取的任何变更，均应符合药品生产许可和注册的有关要求，委托方承担第一责任。典型缺陷及分析第二节委托方第二百八十条委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。——条款解读委托方是药品质量的第一责任人，应当确保委托生产全过程符合《药品生产质量管理规范》的要求。应当向受托方提供一切必要的文件、资料，使受托方能够按照药品注册和法定要求完成委托的所有操作和控制，并对生产全过程进行监督和指导。受托方应当具有与其受托生产药品相适应的剂型或品种的GMP认证证书，并能在生产受托药品品种过程中，满足《药品生产质量管理规范》的全部要求。委托检验涉及第三方检验机构的，受托的第三方检验机构应取得国家法定资质认定证书。受托方为药品生产企业时，应当具有药品生产许可证、药品GMP认证证书，并满足药品监督管理部门的其它规定。——检查要点1.企业应制定委托生产与委托检验的管理文件，规定对受托方的资质、条件、人员以及质量管理系统运行等情况进行详细考查与评估；2.对受托方的考查活动和评估报告，内容应当全面，能够表明受托方具有完成受托生产的能力，并且能够符合本规范的要求。——典型缺陷及分析典型缺陷：委托方未对受托检验方现场质量审计，无质量审计报告。缺陷分析：委托方负责对受托方进行评估，包括资质、实验室条件、仪器设备的计量校验、人员技术水平、质量管理情况进行详细考察，确认其具备完成委托检验工作的能力，确认采用委托检验的方式仍能保证遵照执行本规范阐述的原则和要求。委托方未对受托检验方进行现场审计，无法保证受托方具备完成委托检验工作的能力，若受托方不具备委托检验的能力，委托方不能及时发现，造成委托检验产品或项目检验数据的可靠系数降低，此缺陷所引发的质量风险较大。第二百八十一条委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。——条款解读委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物资或产品可能造成的危害。——检查要点1.企业委托生产管理文件中，规定向受托方提供的资料内容应当包括本条款要求的内容；2.检查资料交接记录或其它档案资料，证明委托方提供的资料内容包括本条款要求的内容，并符合企业委托生产文件的规定。——典型缺陷及分析典型缺陷：委托方提供的资料信息不全面，不能保证受托方能正确实施所委托的操作。缺陷分析：委托方应当对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。若提供的资料不全，可能导致受托方在委托生产过程中不能完全按照委托生产品种的要求进行操作，对保证产品质量存在较大隐患。第二百八十二条委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。——检查要点1．委托方应制定完善、有效的管理文件，对受托方生产或检验全过程进行监督；2．委托方应当有详细记录，证明监督活动全面有效；3．检查委托方技术指导和质量监督人员是否具备符合要求的资质，具有解决处理技术质量问题的能力，并有授权证明文件，监督内容是否符合要求。——典型缺陷及分析典型缺陷：1.委托方无法提供关于委托生产的产品的相关监督记录；或派驻受托方的质量监督人员对委托生产按要求进行了全程监控，但监控记录不全。2.委托方对受托生产或检验的全过程进行了监督，但没有完整的监督记录。缺陷分析：1.本规范中明确规定委托方应当对委托生产或检验全过程进行监督，上述缺陷说明企业虽然进行了委托生产监督，但未对所做的工作进行记录，不符合药品GMP关于“记录所做的”要求，因为监督人员对委托生产的情况比较了解，工作效果是符合药品GMP要求的，当发现委托生产过程对产品质量存在较大风险时，此缺陷所造成的隐患就会增大。2.委托方是第一责任人，即使是在委托合同相关管理程序比较完善的情况下，委托方也应当按照GMP要求，对所做的监督工作进行记录。第二百八十三条委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。——检查要点1.委托方应提供符合质量标准和本地规范规定的委托生产所需的原辅料及包装材料，并有相关管理程序，委托生产合同对执行过程、责任分工加以明确；2.企业应有相关记录，表明能够按照规定执行。——典型缺陷及分析典型缺陷：委托检验的辅料未按批检验。缺陷分析：企业未按照本规范要求，对物料实行批批检验，不能保证药品质量。第三节受托方受托方应当是持有与其受托事项相一致的药品剂型或品种的GMP认证药品生产企业。生产与质量保证等条件符合要求，有证据说明其厂房、设备、人员，能够满足委托生产或检验要求。受托生产与非受托生产药品过程一样，应当按照《药品生产质量管理规范》组织实施。受托方应当制定受托生产品种的物料及中间产品、包材等管理办法，确保其只用于预定用途。第二百八十四条受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。——检查要点1.检查委托方对受托方现场考核及评估的内容，应当涵盖并满足本条款要求；2.检查受托方生产受托品种涉及的主要设备、工艺、清洁等验证文件；3.接受委托检验所需的检验方法确认或方法学验证；4.受托企业应当对相关的生产、检验人员进行受托生产品种的生产或检验相关知识及实际操作的培训。——典型缺陷及分析典型缺陷：委托产品生产过程未按照验证的工艺参数进行生产。委托方与受托方未按规定对委托生产的药品生产工艺、主要设备及清洁进行验证。缺陷分析：验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。生产过程就是验证参数的重现，这样才能保证生产出的产品